Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Daclatasvir/Sofosbuvir/Ribavirin für 16 gegenüber 24 Wochen bei Patienten mit HCV-Genotyp 3-Zirrhose

Einschlusskriterien:

1. Bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden, muss eine unterzeichnete, schriftliche Einverständniserklärung des Probanden vorliegen.
2. Männlich oder weiblich im Alter von 18–75 Jahren;

3. Alle folgenden Punkte mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch:

   • Dokumentierte HCV-Infektion basierend auf einem positiven Serum-Anti-HCV-Antikörpertest in der Vorgeschichte und/oder nachweisbaren HCV-RNA-Spiegeln >= 10.000 IU/ml und
   • Dokumentierter HCV-Genotyp 3.
4. Probanden mit Anzeichen einer Leberzirrhose, definiert durch eine Leberbiopsie <= 3 Jahre nach dem Screening, die einen Metavir-Fibrose-Score von F4 (oder einen gleichwertigen Wert) nachweist; ODER Fibroscan® <= 1 Jahr nach dem Screening > 12,5 kPa. Wenn ein Proband mit mehr als einer Testmethode beurteilt wird, haben die Ergebnisse der Leberbiopsie Vorrang;

5. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen:

   • innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) haben.
   • WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für 7 Monate nach Abschluss der Behandlung zu befolgen.
   • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die folgende Dauer für 7 Monate nach Abschluss der Behandlung zu befolgen.
   • Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden weisen bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr auf.
6. Der Proband stimmt mindestens der Verwendung von zwei Verhütungsmethoden zu, wobei mindestens eine der unten aufgeführten Methoden hochwirksam ist:

Hochwirksame Verhütungsmethoden

• Kondome für den Mann mit Spermizid
• Hormonelle Verhütungsmethoden, einschließlich kombinierter oraler Verhütungspillen, Vaginalring, Injektionspräparate, Implantate und Intrauterinpessare (IUPs) wie Mirena® durch den WOCBP-Partner des männlichen Probanden. Partnerinnen männlicher Probanden, die an der Studie teilnehmen, können hormonbasierte Verhütungsmittel als eine der akzeptablen Verhütungsmethoden verwenden, da sie kein Studienmedikament erhalten. WOCBP kann die hormonelle Empfängnisverhütung nicht als eine der beiden Verhütungsmethoden anwenden, da keine Daten zur Wirksamkeit systemischer hormoneller Kontrazeptiva bei Frauen vorliegen, die SOF einnehmen. Allerdings kann WOCBP bei Bedarf zusätzlich zu zwei anderen nicht-hormonellen Verhütungsmethoden weiterhin hormonelle Verhütungsmittel anwenden
• Nichthormonelle Spiralen wie ParaGard®
• Ligatur der Eileiter
• Vasektomie
• Vollständige Abstinenz – definiert als völliger Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr und ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung für alle Studienmedikamente. Probanden, die sich für eine vollständige Abstinenz entscheiden, müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, weibliche Probanden müssen sich jedoch weiterhin Schwangerschaftstests unterziehen. Für den Fall, dass die Person auf eine vollständige Abstinenz verzichten möchte, müssen akzeptable alternative Methoden zur hochwirksamen Empfängnisverhütung besprochen werden.

Weniger wirksame Verhütungsmethoden

• Zwerchfell mit Spermizid
• Gebärmutterhalskappe mit Spermizid
• Vaginalschwamm
• Kondom für den Mann ohne Spermizid
• Nur Progestin-Pillen
• Kondom für Frauen; Ein Kondom für den Mann und eine Frau dürfen nicht zusammen verwendet werden

Azoospermische Männer, Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und WOCBP, die dauerhaft auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten, sind von der Verhütungspflicht ausgenommen. Allerdings müssen sich WOCBP, die dauerhaft auf heterosexuelle Aktivitäten verzichten, trotzdem einem Schwangerschaftstest unterziehen.

Ausschlusskriterien:

1. Personen, denen die Fähigkeit zur Selbsteinwilligung fehlt;
2. Andere HCV-Genotypen als GT-3-Infektion; Infektionen mit gemischtem Genotyp sind nicht zulässig;
3. Leberhistologie, die mit einer anderen gleichzeitig bestehenden Ursache einer chronischen Lebererkrankung übereinstimmt (außer Fettleber und/oder chronischem Hepatitis-B-Virus);
4. Body-Mass-Index > 40 beim Screening-Besuch;

5. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb eines Monats nach dem Screening:

   • Unkontrollierter Diabetes;
   • Instabile oder unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung (Personen, die Medikamente zur Kontrolle ihrer Schilddrüsenerkrankung benötigen, sind berechtigt, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind).

6. Eines der folgenden Dinge innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening-Besuch:

   • Dekompensierte Lebererkrankung, Ösophagusvarizenblutung oder eine hepatische Raumforderung, die auf ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) verdächtig ist;
   • Personen, die wegen einer HCV-Infektion behandelt wurden;
   • Vorgeschichte einer instabilen oder sich verschlechternden kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankung;
   • Alkohol und/oder Drogen.
7. QTcF ≥ 500 ms beim Basisbesuch.

8. Eine der folgenden Laboranomalien innerhalb von 8 Wochen nach dem Basisbesuch:

   • Hämoglobin <8 g/dl;
   • Absolute Neutrophilenzahl <0,50 x 103 Zellen/μL;
   • Thrombozytenzahl <25 x 103 Zellen/μL;
   • Gesamtbilirubin >=3 mg/dL oder >=34 mol/L (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom);
   • Albumin <2,5 g/dl;
   • Kreatinin-Clearance (CrCl) <= 50 ml/min (geschätzt von Cockcroft und Gault).
   • Serum-ALT >=10 × ULN;
   • Alpha-Fetoprotein >200 ng/ml.
9. Eine vorherige Exposition gegenüber NS5A-Inhibitoren ist verboten, aber andere Klassen und pegIFN/RBV sind für behandlungserfahrene Probanden akzeptabel;
10. Die Anwendung einer verbotenen oder eingeschränkten Behandlung beträgt mindestens fünf Halbwertszeiten oder 14 Tage (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) der ersten Dosis des Studienmedikaments (siehe Abschnitt 4.5);
11. Krebs in der Anamnese innerhalb eines Jahres nach dem Screening-Besuch mit Ausnahme von lokalisiertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom;
12. Jede Magen-Darm-Erkrankung oder jeder chirurgische Eingriff, der die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte. (Probanden, die sich einer Cholezystektomie unterzogen haben, dürfen an der Studie teilnehmen);
13. Bekannte HIV-Infektion;
14. Bestätigte, unkontrollierte Hypertonie (jeder Screening-systolische Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg sollte ausgeschlossen werden);
15. Vorliegen oder Vorgeschichte einer nicht-HCV-bedingten chronischen Lebererkrankung, einschließlich Autoimmunhepatitis, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Hämochromatose, Morbus Wilson, drogen- oder toxinbedingter Lebererkrankung, alkoholbedingter Lebererkrankung, primärer biliärer Zirrhose und sklerosierender Cholangitis. Patienten mit Fettleber und/oder chronischem Hepatitis-B-Virus zusätzlich zu HCV können in der Studie berücksichtigt werden;
16. Unkontrollierte Anfallsstörung;
17. Vorgeschichte von Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie, Sichelzellenanämie, Sphärozytose) oder anderen Ursachen einer hämolytischen Anämie, einschließlich autoimmuner Ursachen;
18. Aktive Erkrankung beim Screening-Besuch, von der bekannt ist, dass sie erhebliche Veränderungen der immunologischen Funktion verursacht, einschließlich hämatologischer Malignität, Sarkoidose oder Autoimmunerkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Leukämie, Lymphom, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Sklerodermie, instabile Psoriasis und Multiple Sklerose);
19. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie eine Schwangerschaft planen;
20. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen biochemischen Struktur wie DCV, SOF oder RBV;
21. Alle anderen Kriterien oder bekannten Kontraindikationen, die den Probanden von der Einnahme von SOF oder RBV (gemäß der örtlichen Kennzeichnung) oder DCV ausschließen würden;
22. Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen;
23. Probanden, die nach Ansicht des Prüfarztes keine geeigneten Kandidaten für die Einschreibung sind oder die Anforderungen der Studie nicht erfüllen würden.