Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Genomische responsanalyse van hartfalentherapie bij Afro-Amerikanen (GRAHF-2)

19 april 2023 bijgewerkt door: Dennis M. McNamara, MD, MS, University of Pittsburgh

Genomische analyse van de verbeterde respons op hartfalentherapie bij Afro-Amerikanen

De respons op therapie met een vaste dosiscombinatie van isosorbidedinitraat en hydralazine (FDC I/H) is verbeterd bij Afro-Amerikanen met hartfalen en verminderde ejectiefractie (HFrEF) in vergelijking met vergelijkbare witte cohorten. Deze studie zal proberen de eerdere genetische substudie van AHeFT te bevestigen die suggereerde dat een functioneel polymorfisme van guanine nucleotide binding protein beta polypeptide 3 subunit (GNB3), C825T in exon 10, de therapeutische werkzaamheid van FDC I/H beïnvloedt. Deze studie zal een behandeling starten met FDC I/H bij 500 zelf aangewezen Afro-Amerikaanse proefpersonen met systolisch hartfalen. Ze zullen gedurende maximaal twee jaar worden gevolgd tijdens therapie. Klinische uitkomsten (overleving, ziekenhuisopnames voor hartfalen en verandering in kwaliteit van leven) op FDC I/H zullen worden vergeleken per GNB3-genotype-subset. De te bevestigen hypothese is dat proefpersonen die homozygoot zijn voor het T-allel (degenen met het GNB3 TT-genotype dat aanwezig is in ongeveer 50% van de zwarte proefpersonen) een groter therapeutisch voordeel van FDC I/H vertonen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De respons op therapie met een vaste dosiscombinatie van isosorbidedinitraat en hydralazine (FDC I/H) is verbeterd bij Afro-Amerikanen met hartfalen en verminderde ejectiefractie (HFrEF) in vergelijking met vergelijkbare witte cohorten. Ondanks de duidelijke overlevingsvoordelen van behandeling met FDC I/H in de African American Heart Failure Trial (AHeFT), wordt het medicijn voorgeschreven bij slechts 25% van de zwarte proefpersonen die er mogelijk baat bij zouden hebben.

In termen van de verbeterde respons die blijkt uit het A-HeFT-onderzoek, is ras waarschijnlijk een marker van verschillen in genomische achtergrond. Genetische variatie van de G-eiwit beta-subeenheid GNB3 is uitgebreid bestudeerd vanwege zijn rol bij hypertensie. Er bestaat een polymorfisme op positie 825 (T/C) dat functioneel stil is maar nauw verbonden is met een splitsingsvariant die resulteert in een afgeknot eiwit. Het GNB3 T-haplotype komt veel vaker voor bij zwarten en wordt geassocieerd met lage renine-hypertensie. Evaluatie van 350 proefpersonen in de genetische substudie van AHeFT suggereert dat het GNB3 TT-genotype, gevonden bij 50% van de Afro-Amerikanen maar slechts bij 10-15% van de blanken, gekoppeld was aan een verbeterde therapeutische respons op FDC I/H. Dit onderzoek zal de hypothese evalueren dat het GNB3 TT-genotype een marker is van verbeterde therapeutische respons op FDC I/H bij Afro-Amerikanen met HFrEF.

De studie zal een cohort van 500 Afro-Amerikanen met HFrEF inschrijven, therapie starten met FDC I/H en hen gedurende maximaal twee jaar volgen. Proefpersonen zullen bij binnenkomst worden gegenotypeerd voor het GNB3-polymorfisme en respons op therapie vergeleken per genotype. Therapeutische respons zal worden gekwantificeerd met behulp van de samengestelde score, het primaire eindpunt van AHeFT, dat sterfte, ziekenhuisopnames voor hartfalen en een score voor verandering in kwaliteit van leven (QoL) na zes maanden omvat.

Doel 2 zal een vergelijkbare analyse uitvoeren van de respons op therapie per GNB3-genotype, gebruikmakend van verbetering van de linkerventrikeleinddiastolische diameter (LVEDD) of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) door echocardiogram na zes maanden therapie als uitkomstmaat. Aim 3 zal vermengingsanalyse gebruiken om eerst te bepalen hoe globale afkomst (het % Afrikaanse voorouderlijke DNA voor een individu) invloed heeft op de uitkomstmaten van medicijnrespons, en hoe de wereldwijde afkomst fungeert als een modificator voor het effect van GNB3.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Werkelijk)

225

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Alabama
      • Tuscaloosa, Alabama, Verenigde Staten, 35401
        • University of Alabama Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
        • Emory University
      • Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30310
        • Morehouse School of Medicine
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60612
        • University of Illinois of Chicago
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Verenigde Staten, 70121
        • Ochsner
      • New Orleans, Louisiana, Verenigde Staten, 70112
        • Tulane University Heart and Vascular Institute
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21201
        • University of Maryland Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02113
        • Massachsetts General Hospital
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Verenigde Staten, 48202
        • Henry Ford Health System
    • New Jersey
      • Newark, New Jersey, Verenigde Staten, 07102
        • Rutgers University Health Center
    • New York
      • Bronx, New York, Verenigde Staten, 10461
        • Montefiore Medical Center Bronx New York
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Verenigde Staten, 44109
        • MetroHealth System
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19140
        • Temple University Medical Center
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Verenigde Staten, 29425
        • University of South Carolina
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Verenigde Staten, 38138
        • Stern Cardiovascular Foundation
    • Texas
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
        • Baylor College of Medicine
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Verenigde Staten, 22903
        • University of Virginia

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

Volwassen proefpersonen met systolisch hartfalen die zichzelf als Afro-Amerikanen beschouwen, komen mogelijk in aanmerking voor de studie.

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. 18 jaar en ouder
  2. Voorgeschiedenis van hartfalen met een LVEF (minder dan OF gelijk aan) < 0,35 gedurende ten minste 6 maanden OF een LVEF < 0,45 met diastole aan het interne uiteinde van het linkerventrikel (gedefinieerd door een diameter van meer dan 2,9 cm per vierkante meter lichaamsoppervlak OF meer dan 6,5 cm op basis van echocardiografie). ** Echo moet worden gemaakt binnen 6 maanden na inschrijving **
  3. New York Heart Association (NYHA) Klasse II-IV
  4. Achtergrondbehandeling voor hartfalen die angiotensine-converterende enzymremmers (ACEi) of angiotensine-receptorblokkers (ARB's) en bètablokkers (BB's) omvat gedurende ten minste 3 maanden (of documentatie van intolerantie voor ACEi/ARB's en BB's)
  5. Zelfverklaard ras als Afro-Amerikaans of zwart (inclusief onderwerpen van wie het land van herkomst buiten de VS lag, zoals Afrika, het Caribisch gebied of Midden-Amerika).

Uitsluitingscriteria:

  1. Geschiedenis van intolerantie voor nitraten of hydralazine
  2. Behandeling met de combinatie van hydralazine en nitraten gedurende de voorgaande 3 maanden
  3. Revascularisatie of myocardinfarct in de afgelopen 90 dagen
  4. Cardiale resynchronisatietherapie (CRT) ontvangen EN er was geen beoordeling van de hartfunctie die een LVEF < 35% documenteerde (minder dan OF gelijk aan 35%) ten minste 90 dagen na CRT
  5. Aanwezigheid van klinisch significante hartklepaandoening, hypertrofische of restrictieve cardiomyopathie, actieve myocarditis of ongecontroleerde hypertensie. (Merk op dat ongecontroleerde hypertensie wordt gedefinieerd als een bloeddruk die consistent hoger is dan 160 mmHg systolisch en 95 mmHg diastolisch)
  6. Vrouwen die momenteel zwanger zijn, van plan zijn om in de komende twee jaar zwanger te worden, of degenen die het er niet mee eens zijn om zwangerschap te voorkomen.
  7. Proefpersonen die continu thuis inotropen gebruiken, een linkerventrikelondersteuningsapparaat hebben of die een harttransplantatie hebben ondergaan.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Interventie / Behandeling
GNB3 TT
Alle proefpersonen met het GNB3 TT-genotype voor het polymorfisme op positie 825 (T/C). Ze worden gestart met therapie met FDC I/H, gevolgd gedurende 2 jaar en respons op therapie gekwantificeerd door een samengestelde score (CS).
Geneesmiddel: FDC I/H
Alle proefpersonen in beide groepen zullen worden gestart met het geneesmiddel, FDC I/H, waarbij de dosis wordt getitreerd tot doeldoses op basis van klinische richtlijnen
Andere namen:
  • BiDil
GNB3 C
Alle proefpersonen met ten minste één kopie van het GNB3 C-allel, waaronder zowel proefpersonen die homozygoot zijn voor het 825C-allel (GNB3 CC-genotype) als proefpersonen die heterozygoot zijn (GNB3 TC-genotype). Ze zullen worden gestart met therapie met FDC I/H, gevolgd gedurende 2 jaar en respons op therapie gekwantificeerd door een samengestelde score (CS).
Geneesmiddel: FDC I/H
Alle proefpersonen in beide groepen zullen worden gestart met het geneesmiddel, FDC I/H, waarbij de dosis wordt getitreerd tot doeldoses op basis van klinische richtlijnen
Andere namen:
  • BiDil

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Samengestelde score (CS) geen eenheden. (overleving, ziekenhuisopname voor hartfalen en verandering in de onbewerkte kwaliteit van leven-score op de Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire)
Tijdsspanne: 2 jaar
De CS combineert drie uitkomstvariabelen tot één "score". Samengestelde score voegt punten toe voor overleving gedurende 2 jaar follow-up (overlijden op elk moment levert -3 punten op, overleving tot einde studie resulteert in 0), ziekenhuisopname voor hartfalen gedurende 2 jaar follow-up (ja op elk moment resulteert in -1 punt, geen resultaat in 0), en de verandering in de onbewerkte kwaliteit van leven-score op de Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire van begin tot 6 maanden (verandering van tien eenheden of meer = toename +2, afname -2; verandering van 5 naar 9= toename+1, afname -1; wijziging < 5 eenheden voor de ruwe score levert 0 punten op). De CS zal variëren van -6 tot +2 voor elke patiënt.
2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Overleving
Tijdsspanne: 2 jaar
Vergelijking van overleving bij therapie door GNB3-genotype
2 jaar
Overleven vrij van ziekenhuisopname voor hartfalen
Tijdsspanne: 2 jaar
Vergelijking van gebeurtenisvrije overleving door GNB3-genotype.
2 jaar
Verandering in beoordeling van de kwaliteit van leven door Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire
Tijdsspanne: 6 maanden
Evalueer de verandering in de ruwe score van de vragenlijst over kwaliteit van leven per GNB3-genotype.
6 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Pittsburgh

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 mei 2015

Primaire voltooiing (Werkelijk)

31 december 2020

Studie voltooiing (Werkelijk)

30 september 2022

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

25 september 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

1 december 2014

Eerst geplaatst (Schatting)

2 december 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

20 april 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

19 april 2023

Laatst geverifieerd

1 april 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 3648634
  • MD009118-01 (Ander subsidie-/financieringsnummer: National Institute on Minority Health and Health Disparities)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren