Genomisk responsanalys av hjärtsviktsterapi hos afroamerikaner (GRAHF-2)

Svaret på behandling med en fast doskombination av isosorbiddinitrat och hydralazin (FDC I/H) förbättras hos afroamerikaner med hjärtsvikt och reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) jämfört med liknande vita kohorter. Trots de tydliga överlevnadsfördelarna med behandling med FDC I/H i African American Heart Failure Trial (AHeFT), ordineras läkemedlet till endast 25 % av de svarta försökspersonerna som potentiellt skulle ha nytta av det.

När det gäller det förbättrade svaret som är uppenbart i A-HeFT-undersökningen är ras sannolikt en markör för skillnader i genomisk bakgrund. Genetisk variation av G-proteinets beta-subenhet GNB3 har studerats omfattande för sin roll i hypertoni. En polymorfism existerar vid position 825 (T/C) som är funktionellt tyst men tätt kopplad till en splitsningsvariant som resulterar i ett trunkerat protein. GNB3 T-haplotypen är mycket vanligare hos svarta och associerad med låg reninhypertoni. Utvärdering av 350 försökspersoner i den genetiska delstudien av AHeFT tyder på att genotypen GNB3 TT, som finns hos 50% av afroamerikaner men endast 10-15% av vita, var kopplad till ett förbättrat terapeutiskt svar på FDC I/H. Denna undersökning kommer att utvärdera hypotesen att genotypen GNB3 TT är en markör för förbättrat terapeutiskt svar på FDC I/H hos afroamerikaner med HFrEF.

Studien kommer att registrera en kohort av 500 afroamerikaner med HFrEF, initiera terapi med FDC I/H och följa dem i upp till två år. Försökspersoner kommer att genotypas vid inträde för GNB3-polymorfism och svar på terapi jämfört med genotyp. Terapeutisk respons kommer att kvantifieras med hjälp av den sammansatta poängen, den primära slutpunkten för AHeFT, som inkluderar dödlighet, hjärtsviktssjukhusinläggningar och en förändring i livskvalitetspoäng efter sex månader.

Mål 2 kommer att göra en liknande analys av respons på terapi med GNB3-genotyp med hjälp av förbättring av den diastoliska diametern i den vänstra kammaren (LVEDD) eller den vänstra kammarens ejektionsfraktion (LVEF) med ekokardiogram efter sex månaders behandling som resultaten mäter. Mål 3 kommer att använda inblandningsanalys för att först bestämma hur globala härkomster (% afrikanska förfäders DNA för en individ) påverkar resultatmåtten för läkemedelsrespons, och hur den globala härkomsten fungerar som en modifierare för effekten av GNB3.