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Analisi della risposta genomica della terapia dell'insufficienza cardiaca negli afroamericani (GRAHF-2)

19 aprile 2023 aggiornato da: Dennis M. McNamara, MD, MS, University of Pittsburgh

Analisi genomica della risposta potenziata alla terapia dell'insufficienza cardiaca negli afroamericani

La risposta alla terapia con una combinazione a dose fissa di isosorbide dinitrato e idralazina (FDC I/H) è migliorata negli afroamericani con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta (HFrEF) rispetto a coorti bianche simili. Questo studio cercherà di confermare il precedente sottostudio genetico di AHeFT che suggeriva che un polimorfismo funzionale della subunità beta polipeptide 3 della proteina legante il nucleotide della guanina (GNB3), C825T nell'esone 10, influenza l'efficacia terapeutica di FDC I/H. Questo studio avvierà il trattamento con FDC I/H in 500 soggetti afroamericani auto designati con insufficienza cardiaca sistolica. Saranno seguiti per un massimo di due anni in terapia. Gli esiti clinici (sopravvivenza, ricoveri per insufficienza cardiaca e cambiamento nella qualità della vita) su FDC I/H saranno confrontati con il sottoinsieme del genotipo GNB3. L'ipotesi da confermare è che i soggetti omozigoti per l'allele T (quelli con il genotipo GNB3 TT che è presente in circa il 50% dei soggetti neri) dimostrino un maggiore beneficio terapeutico da FDC I/H.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La risposta alla terapia con una combinazione a dose fissa di isosorbide dinitrato e idralazina (FDC I/H) è migliorata negli afroamericani con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta (HFrEF) rispetto a coorti bianche simili. Nonostante i chiari benefici in termini di sopravvivenza del trattamento con FDC I/H nell'African American Heart Failure Trial (AHeFT), il farmaco è prescritto solo nel 25% dei soggetti neri che potrebbero trarne beneficio.

In termini di risposta migliorata evidente nell'indagine A-HeFT, la razza è probabilmente un indicatore delle differenze nel background genomico. La variazione genetica della subunità beta della proteina G GNB3 è stata ampiamente studiata per il suo ruolo nell'ipertensione. Esiste un polimorfismo alla posizione 825 (T/C) che è funzionalmente silente ma strettamente legato a una variante di splicing risultante in una proteina troncata. L'aplotipo GNB3 T è molto più diffuso nei neri ed è associato a ipertensione a bassa renina. La valutazione di 350 soggetti nel sottostudio genetico di AHeFT suggerisce che il genotipo GNB3 TT, trovato nel 50% degli afroamericani ma solo nel 10-15% dei bianchi, era collegato a una risposta terapeutica migliorata a FDC I/H. Questa indagine valuterà l'ipotesi che il genotipo GNB3 TT sia un marker di una maggiore risposta terapeutica a FDC I/H negli afroamericani con HFrEF.

Lo studio arruolerà una coorte di 500 afroamericani con HFrEF, avvierà la terapia con FDC I/H e li seguirà per un massimo di due anni. I soggetti saranno genotipizzati all'ingresso per il polimorfismo GNB3 e la risposta alla terapia rispetto al genotipo. La risposta terapeutica sarà quantificata utilizzando il punteggio composito, l'endpoint primario di AHeFT, che incorpora la mortalità, i ricoveri per insufficienza cardiaca e un cambiamento nel punteggio della qualità della vita (QoL) a sei mesi.

L'obiettivo 2 eseguirà un'analisi simile della risposta alla terapia mediante il genotipo GNB3 utilizzando il miglioramento del diametro diastolico del ventricolo sinistro (LVEDD) o della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma dopo sei mesi di terapia come misura dei risultati. L'obiettivo 3 utilizzerà l'analisi delle miscele per determinare in primo luogo in che modo l'ascendenza globale (la % di DNA ancestrale africano per un individuo) influisce sulle misure di esito della risposta ai farmaci e in che modo l'ascendenza globale agisce come modificatore per l'effetto del GNB3.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Effettivo)

225

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Alabama
      • Tuscaloosa, Alabama, Stati Uniti, 35401
        • University of Alabama Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
        • Emory University
      • Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30310
        • Morehouse School of Medicine
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60612
        • University of Illinois of Chicago
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Stati Uniti, 70121
        • Ochsner
      • New Orleans, Louisiana, Stati Uniti, 70112
        • Tulane University Heart and Vascular Institute
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21201
        • University of Maryland Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02113
        • Massachsetts General Hospital
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Stati Uniti, 48202
        • Henry Ford Health System
    • New Jersey
      • Newark, New Jersey, Stati Uniti, 07102
        • Rutgers University Health Center
    • New York
      • Bronx, New York, Stati Uniti, 10461
        • Montefiore Medical Center Bronx New York
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44109
        • MetroHealth System
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19140
        • Temple University Medical Center
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Stati Uniti, 29425
        • University of South Carolina
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Stati Uniti, 38138
        • Stern Cardiovascular Foundation
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • Baylor College of Medicine
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Stati Uniti, 22903
        • University of Virginia

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

I soggetti adulti con insufficienza cardiaca sistolica che si autodefiniscono afroamericani sono potenzialmente idonei per lo studio.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. 18 anni e oltre
  2. Anamnesi di insufficienza cardiaca con LVEF (inferiore o uguale a) < 0,35 per almeno 6 mesi OPPURE LVEF < 0,45 con telediastole interna del ventricolo sinistro (definita da un diametro superiore a 2,9 cm per metro quadrato di superficie corporea OPPURE più di 6,5 cm sulla base dell'ecocardiografia). ** L'eco deve essere eseguito entro 6 mesi dall'iscrizione**
  3. Classe II-IV della New York Heart Association (NYHA).
  4. Terapia di base per l'insufficienza cardiaca che include inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) e beta-bloccanti (BB) per almeno 3 mesi (o documentazione di intolleranza ad ACEi/ARB e BB)
  5. Razza auto-designata come afroamericana o nera (includerebbe soggetti il ​​cui paese di origine era al di fuori degli Stati Uniti come Africa, Caraibi o America centrale).

Criteri di esclusione:

  1. Storia di intolleranza ai nitrati o all'idralazina
  2. Trattamento con la combinazione di idralazina e nitrati per i 3 mesi precedenti
  3. Rivascolarizzazione o infarto del miocardio negli ultimi 90 giorni
  4. Ha ricevuto la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) E non ha avuto una valutazione della funzione cardiaca che documenta una LVEF < 35% (inferiore a OR pari al 35%) almeno 90 giorni dopo la CRT
  5. Presenza di cardiopatia valvolare clinicamente significativa, cardiomiopatia ipertrofica o restrittiva, miocardite attiva o ipertensione incontrollata. (Si noti che l'ipertensione incontrollata è definita come pressione arteriosa costantemente superiore a 160 mmHg sistolica e 95 mmHg diastolica)
  6. Donne che sono attualmente incinte, che pianificano una gravidanza nei prossimi due anni o che non accettano di impedire la gravidanza.
  7. Soggetti che assumono inotropi domiciliari continui, un dispositivo di assistenza ventricolare sinistra o che sono sottoposti a trapianto cardiaco.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
GNB3TT
Tutti i soggetti con il genotipo GNB3 TT per il polimorfismo in posizione 825 (T/C). Verranno avviati in terapia con FDC I/H, seguiti per 2 anni e risposta alla terapia quantificata da un punteggio composito (CS).
Droga: FDC I/H
Tutti i soggetti di entrambi i gruppi verranno avviati al farmaco, FDC I/H con dose titolata fino alle dosi target in base alle linee guida cliniche
Altri nomi:
  • BiDil
GNB3 C
Tutti i soggetti con almeno una copia dell'allele GNB3 C che include sia soggetti omozigoti per l'allele 825C (genotipo GNB3 CC) sia soggetti eterozigoti (genotipo GNB3 TC). Verranno avviati alla terapia con FDC I/H, seguiti per 2 anni e risposta alla terapia quantificata da un punteggio composito (CS).
Droga: FDC I/H
Tutti i soggetti di entrambi i gruppi verranno avviati al farmaco, FDC I/H con dose titolata fino alle dosi target in base alle linee guida cliniche
Altri nomi:
  • BiDil

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Punteggio composito (CS) senza unità. (sopravvivenza, ricovero per insufficienza cardiaca e variazione del punteggio della qualità di vita grezza nel Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire)
Lasso di tempo: 2 anni
Il CS combina tre variabili di risultato in un unico "punteggio". Il punteggio composito aggiunge punti per la sopravvivenza oltre i 2 anni di follow-up (la morte in qualsiasi momento produce -3 punti, la sopravvivenza alla fine dello studio risulta in 0), l'ospedalizzazione per scompenso cardiaco oltre i 2 anni di follow-up (sì in qualsiasi momento risulta in -1 punto, nessun risultato in 0) e la variazione del punteggio grezzo sulla qualità della vita nel Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire dall'inizio a 6 mesi (variazione di dieci unità o superiore=aumento +2, diminuzione-2; modifica da 5 a 9= incremento+1, decremento -1; cambio < 5 unità per il punteggio grezzo dà 0 punti). Il CS varierà da -6 a +2 per ciascun paziente.
2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza
Lasso di tempo: 2 anni
Confronto della sopravvivenza in terapia per genotipo GNB3
2 anni
Sopravvivenza libera dal ricovero per insufficienza cardiaca
Lasso di tempo: 2 anni
Confronto della sopravvivenza libera da eventi per genotipo GNB3.
2 anni
Cambiamento nella valutazione della qualità della vita da parte del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire
Lasso di tempo: 6 mesi
Valutare la variazione del punteggio grezzo del questionario sulla qualità della vita in base al genotipo GNB3.
6 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Pittsburgh

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 maggio 2015

Completamento primario (Effettivo)

31 dicembre 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

30 settembre 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

25 settembre 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 dicembre 2014

Primo Inserito (Stima)

2 dicembre 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

20 aprile 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

19 aprile 2023

Ultimo verificato

1 aprile 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 3648634
  • MD009118-01 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: National Institute on Minority Health and Health Disparities)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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