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Análise de Resposta Genômica da Terapia de Insuficiência Cardíaca em Afro-Americanos (GRAHF-2)

19 de abril de 2023 atualizado por: Dennis M. McNamara, MD, MS, University of Pittsburgh

Análise genômica da resposta aprimorada à terapia para insuficiência cardíaca em afro-americanos

A resposta à terapia com uma combinação de dose fixa de dinitrato de isossorbida e hidralazina (FDC I/H) é aumentada em afro-americanos com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida (HFrEF) quando comparado a coortes brancas semelhantes. Este estudo buscará confirmar o sub-estudo genético anterior do AHeFT que sugeriu um polimorfismo funcional da subunidade 3 do polipeptídeo beta da proteína de ligação ao nucleotídeo guanina (GNB3), C825T no exon 10, influenciando a eficácia terapêutica do FDC I/H. Este estudo iniciará o tratamento com FDC I/H em 500 indivíduos afro-americanos autodesignados com insuficiência cardíaca sistólica. Eles serão acompanhados por até dois anos em terapia. Os desfechos clínicos (sobrevida, hospitalizações por insuficiência cardíaca e mudança na qualidade de vida) no FDC I/H serão comparados pelo subconjunto de genótipos GNB3. A hipótese a ser confirmada é que indivíduos homozigotos para o alelo T (aqueles com o genótipo GNB3 TT que está presente em aproximadamente 50% dos indivíduos negros) demonstram maior benefício terapêutico do FDC I/H.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A resposta à terapia com uma combinação de dose fixa de dinitrato de isossorbida e hidralazina (FDC I/H) é aumentada em afro-americanos com insuficiência cardíaca e fração de ejeção reduzida (HFrEF) quando comparado a coortes brancas semelhantes. Apesar dos claros benefícios de sobrevivência do tratamento com FDC I/H no African American Heart Failure Trial (AHeFT), o medicamento é prescrito em apenas 25% dos indivíduos negros que poderiam se beneficiar potencialmente.

Em termos da resposta aprimorada evidente na investigação do A-HeFT, a raça é provavelmente um marcador de diferenças no background genômico. A variação genética da subunidade beta da proteína G GNB3 foi estudada extensivamente por seu papel na hipertensão. Existe um polimorfismo na posição 825 (T/C) que é funcionalmente silencioso, mas fortemente ligado a uma variante de splicing resultando em uma proteína truncada. O haplótipo GNB3 T é muito mais prevalente em negros e associado à hipertensão com baixa renina. A avaliação de 350 indivíduos no subestudo genético de AHeFT sugere que o genótipo GNB3 TT, encontrado em 50% dos afro-americanos, mas apenas 10-15% dos brancos, foi associado a uma resposta terapêutica aprimorada ao FDC I/H. Esta investigação avaliará a hipótese de que o genótipo GNB3 TT é um marcador de resposta terapêutica aumentada ao FDC I/H em afro-americanos com ICFEr.

O estudo incluirá uma coorte de 500 afro-americanos com ICFER, iniciará a terapia com FDC I/H e os acompanhará por até dois anos. Os indivíduos serão genotipados na entrada para o polimorfismo GNB3 e a resposta à terapia será comparada por genótipo. A resposta terapêutica será quantificada usando o escore composto, o endpoint primário do AHeFT, que incorpora mortalidade, hospitalizações por insuficiência cardíaca e uma mudança no escore de qualidade de vida (QoL) em seis meses.

O objetivo 2 fará uma análise semelhante da resposta à terapia pelo genótipo GNB3 usando a melhora no diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (LVEDD) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) por ecocardiograma após seis meses de terapia como medida de resultados. O Objetivo 3 usará a análise de mistura para determinar primeiro como a ancestralidade global (a % de DNA ancestral africano para um indivíduo) afeta as medidas de resultado da resposta à droga e como a ancestralidade global atua como um modificador do efeito do GNB3.

Tipo de estudo

Observacional

Inscrição (Real)

225

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Tuscaloosa, Alabama, Estados Unidos, 35401
        • University of Alabama Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
        • Emory University
      • Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30310
        • Morehouse School of Medicine
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60612
        • University of Illinois of Chicago
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70121
        • Ochsner
      • New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70112
        • Tulane University Heart and Vascular Institute
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
        • University Of Maryland Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02113
        • Massachsetts General Hospital
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
        • Henry Ford Health System
    • New Jersey
      • Newark, New Jersey, Estados Unidos, 07102
        • Rutgers University Health Center
    • New York
      • Bronx, New York, Estados Unidos, 10461
        • Montefiore Medical Center Bronx New York
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44109
        • MetroHealth System
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19140
        • Temple University Medical Center
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
        • University of South Carolina
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Estados Unidos, 38138
        • Stern Cardiovascular Foundation
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Baylor College of Medicine
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22903
        • University of Virginia

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Método de amostragem

Amostra Não Probabilística

População do estudo

Indivíduos adultos com insuficiência cardíaca sistólica que se autodenominam afro-americanos são potencialmente elegíveis para o estudo.

Descrição

Critério de inclusão:

  1. 18 anos ou mais
  2. História de insuficiência cardíaca com FEVE (menor que OU igual a) < 0,35 por pelo menos 6 meses OU FEVE < 0,45 com diástole interna do ventrículo esquerdo (definida por um diâmetro de mais de 2,9 cm por metro quadrado de superfície corporal OU mais de 6,5 cm com base na ecocardiografia). ** O eco deve ser feito em até 6 meses após a inscrição**
  3. Classe II-IV da New York Heart Association (NYHA)
  4. Terapia de base para insuficiência cardíaca que inclui inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRAs) e betabloqueadores (BBs) por pelo menos 3 meses (ou documentação de intolerância a IECA/ARBs e BBs)
  5. Raça autodenominada como afro-americana ou negra (inclui indivíduos cujo país de origem está fora dos EUA, como África, Caribe ou América Central).

Critério de exclusão:

  1. História de intolerância a nitratos ou hidralazina
  2. Tratamento com a combinação de hidralazina e nitratos nos últimos 3 meses
  3. Revascularização ou infarto do miocárdio nos últimos 90 dias
  4. Recebeu terapia de ressincronização cardíaca (TRC) E não teve uma avaliação da função cardíaca documentando FEVE < 35% (menor que OU igual a 35%) pelo menos 90 dias após a TRC
  5. Presença de valvopatia clinicamente significativa, cardiomiopatia hipertrófica ou restritiva, miocardite ativa ou hipertensão não controlada. (Observe que a hipertensão não controlada é definida como pressão arterial consistentemente superior a 160 mmHg sistólica e 95 mmHg diastólica)
  6. Mulheres que estão grávidas no momento, planejam engravidar nos próximos dois anos ou que não concordam em evitar a gravidez.
  7. Indivíduos que estão recebendo inotrópicos domésticos contínuos, um dispositivo de assistência ventricular esquerda ou pós-transplante cardíaco.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

Coortes e Intervenções

Grupo / Coorte
Intervenção / Tratamento
GNB3TT
Todos os indivíduos com o genótipo GNB3 TT para o polimorfismo na posição 825 (T/C). Eles serão iniciados em terapia com FDC I/H, seguidos por 2 anos e a resposta à terapia quantificada por um escore composto (CS).
Medicamento: FDC I/H
Todos os indivíduos em ambos os grupos serão iniciados na droga, FDC I/H com dose titulada até as doses alvo com base nas diretrizes clínicas
Outros nomes:
  • BiDil
GNB3 C
Todos os indivíduos com pelo menos uma cópia do alelo GNB3 C que inclui tanto indivíduos homozigotos para o alelo 825C (genótipo GNB3 CC) quanto indivíduos heterozigotos (genótipo GNB3 TC). Eles serão iniciados em terapia com FDC I/H, seguidos por 2 anos e resposta à terapia quantificada por um escore composto (CS).
Medicamento: FDC I/H
Todos os indivíduos em ambos os grupos serão iniciados na droga, FDC I/H com dose titulada até as doses alvo com base nas diretrizes clínicas
Outros nomes:
  • BiDil

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Pontuação composta (CS) sem unidades. (sobrevivência, hospitalização por insuficiência cardíaca e alteração no escore bruto de qualidade de vida no Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire)
Prazo: 2 anos
O CS combina três variáveis ​​de resultado em uma única "pontuação". A pontuação composta adiciona pontos para a sobrevivência ao longo de 2 anos de acompanhamento (morte a qualquer momento resulta em -3 pontos, sobrevivência até o final do estudo resulta em 0), hospitalização por insuficiência cardíaca ao longo de 2 anos de acompanhamento (sim a qualquer momento resulta em -1 ponto, nenhum resultado em 0) e a alteração no escore bruto de qualidade de vida no Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire desde a entrada até 6 meses (alteração de dez unidades ou mais = aumento +2, diminuição -2; alteração 5 para 9= aumento+1, diminuição -1; alteração < 5 unidades para a pontuação bruta rende 0 pontos). O CS irá variar de -6 a +2 para cada paciente.
2 anos

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevivência
Prazo: 2 anos
Comparação da sobrevida na terapia por genótipo GNB3
2 anos
Sobrevida livre de hospitalização por insuficiência cardíaca
Prazo: 2 anos
Comparação da sobrevida livre de eventos por genótipo GNB3.
2 anos
Mudança na avaliação da qualidade de vida pelo Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire
Prazo: 6 meses
Avaliar a mudança no escore bruto do questionário de Qualidade de Vida pelo genótipo GNB3.
6 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of Pittsburgh

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de maio de 2015

Conclusão Primária (Real)

31 de dezembro de 2020

Conclusão do estudo (Real)

30 de setembro de 2022

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

25 de setembro de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

1 de dezembro de 2014

Primeira postagem (Estimativa)

2 de dezembro de 2014

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

20 de abril de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

19 de abril de 2023

Última verificação

1 de abril de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 3648634
  • MD009118-01 (Número de outro subsídio/financiamento: National Institute on Minority Health and Health Disparities)

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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