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Genomische Reaktionsanalyse der Herzinsuffizienztherapie bei Afroamerikanern (GRAHF-2)

19. April 2023 aktualisiert von: Dennis M. McNamara, MD, MS, University of Pittsburgh

Genomische Analyse der verbesserten Reaktion auf die Herzinsuffizienztherapie bei Afroamerikanern

Das Ansprechen auf eine Therapie mit einer Fixdosis-Kombination aus Isosorbiddinitrat und Hydralazin (FDC I/H) ist bei Afroamerikanern mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) im Vergleich zu ähnlichen weißen Kohorten verbessert. Diese Studie soll die vorherige genetische Unterstudie von AHeFT bestätigen, die darauf hinwies, dass ein funktioneller Polymorphismus der Untereinheit 3 ​​des Guaninnukleotid-bindenden Proteins (GNB3), C825T in Exon 10, die therapeutische Wirksamkeit von FDC I/H beeinflusst. Diese Studie wird die Behandlung mit FDC I/H bei 500 selbsternannten afroamerikanischen Probanden mit systolischer Herzinsuffizienz einleiten. Sie werden bis zu zwei Jahre in Therapie begleitet. Klinische Ergebnisse (Überleben, Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und Veränderung der Lebensqualität) bei FDC I/H werden nach GNB3-Genotyp-Untergruppe verglichen. Die zu bestätigende Hypothese ist, dass Personen, die für das T-Allel homozygot sind (diejenigen mit dem GNB3-TT-Genotyp, der bei ungefähr 50 % der Personen mit schwarzer Hautfarbe vorhanden ist), einen erhöhten therapeutischen Nutzen von FDC I/H zeigen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Ansprechen auf eine Therapie mit einer Fixdosis-Kombination aus Isosorbiddinitrat und Hydralazin (FDC I/H) ist bei Afroamerikanern mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) im Vergleich zu ähnlichen weißen Kohorten verbessert. Trotz der klaren Überlebensvorteile der Behandlung mit FDC I/H in der African American Heart Failure Trial (AHeFT) wird das Medikament nur 25 % der schwarzen Probanden verschrieben, die potenziell davon profitieren würden.

In Bezug auf die verstärkte Reaktion, die in der A-HeFT-Untersuchung offensichtlich ist, ist Rasse wahrscheinlich ein Marker für Unterschiede im genomischen Hintergrund. Die genetische Variation der G-Protein-Beta-Untereinheit GNB3 wurde ausführlich auf ihre Rolle bei Bluthochdruck untersucht. An Position 825 (T/C) existiert ein Polymorphismus, der funktionell stumm ist, aber eng mit einer Spleißvariante verbunden ist, was zu einem verkürzten Protein führt. Der GNB3-T-Haplotyp ist weitaus häufiger bei Schwarzen und mit niedriger Renin-Hypertonie verbunden. Die Auswertung von 350 Probanden in der genetischen Teilstudie von AHeFT legt nahe, dass der GNB3-TT-Genotyp, der bei 50 % der Afroamerikaner, aber nur bei 10-15 % der Weißen gefunden wird, mit einer verstärkten therapeutischen Reaktion auf FDC I/H verbunden war. Diese Untersuchung wird die Hypothese bewerten, dass der GNB3-TT-Genotyp ein Marker für ein verstärktes therapeutisches Ansprechen auf FDC I/H bei Afroamerikanern mit HFrEF ist.

Die Studie wird eine Kohorte von 500 Afroamerikanern mit HFrEF aufnehmen, eine Therapie mit FDC I/H einleiten und sie bis zu zwei Jahre lang begleiten. Die Probanden werden bei der Einreise für den GNB3-Polymorphismus genotypisiert und das Ansprechen auf die Therapie nach Genotyp verglichen. Das therapeutische Ansprechen wird anhand des zusammengesetzten Scores quantifiziert, dem primären Endpunkt von AHeFT, der Mortalität, Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und eine Veränderung der Lebensqualität (QoL) nach sechs Monaten umfasst.

Ziel 2 wird eine ähnliche Analyse des Ansprechens auf die Therapie nach GNB3-Genotyp durchführen, wobei die Verbesserung des linksventrikulären enddiastolischen Durchmessers (LVEDD) oder der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiogramm nach sechs Monaten Therapie als Ergebnismessung verwendet wird. Ziel 3 wird eine Beimischungsanalyse verwenden, um zunächst zu bestimmen, wie sich die globale Abstammung (die prozentuale afrikanische Vorfahren-DNA für eine Person) auf die Ergebnismaße der Arzneimittelreaktion auswirkt und wie die globale Abstammung als Modifikator für die Wirkung von GNB3 fungiert.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Tatsächlich)

225

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Alabama
      • Tuscaloosa, Alabama, Vereinigte Staaten, 35401
        • University of Alabama Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Emory University
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30310
        • Morehouse School of Medicine
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60612
        • University of Illinois of Chicago
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Vereinigte Staaten, 70121
        • Ochsner
      • New Orleans, Louisiana, Vereinigte Staaten, 70112
        • Tulane University Heart and Vascular Institute
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21201
        • University of Maryland Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02113
        • Massachsetts General Hospital
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Vereinigte Staaten, 48202
        • Henry Ford Health System
    • New Jersey
      • Newark, New Jersey, Vereinigte Staaten, 07102
        • Rutgers University Health Center
    • New York
      • Bronx, New York, Vereinigte Staaten, 10461
        • Montefiore Medical Center Bronx New York
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44109
        • MetroHealth System
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19140
        • Temple University Medical Center
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15213
        • University of Pittsburgh Medical Center
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Vereinigte Staaten, 29425
        • University of South Carolina
    • Tennessee
      • Germantown, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38138
        • Stern Cardiovascular Foundation
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Baylor College of Medicine
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Vereinigte Staaten, 22903
        • University of Virginia

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Erwachsene Probanden mit systolischer Herzinsuffizienz, die sich selbst als Afroamerikaner bezeichnen, sind möglicherweise für die Studie geeignet.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. 18 Jahre und älter
  2. Vorgeschichte von Herzinsuffizienz mit einer LVEF (weniger als ODER gleich) < 0,35 für mindestens 6 Monate ODER einer LVEF < 0,45 mit linksventrikulärer interner Enddiastole (definiert durch einen Durchmesser von mehr als 2,9 cm pro Quadratmeter Körperoberfläche ODER mehr als 6,5 cm auf Basis der Echokardiographie). ** Echo muss innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung erfolgen**
  3. Klasse II-IV der New York Heart Association (NYHA).
  4. Hintergrundtherapie bei Herzinsuffizienz, die Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs) und Betablocker (BBs) für mindestens 3 Monate umfasst (oder Nachweis einer Intoleranz gegenüber ACEi/ARBs und BBs)
  5. Selbsternannte Rasse als Afroamerikaner oder Schwarze (einschließlich Personen, deren Herkunftsland außerhalb der USA lag, wie Afrika, die Karibik oder Mittelamerika).

Ausschlusskriterien:

  1. Geschichte der Intoleranz gegenüber entweder Nitraten oder Hydralazin
  2. Behandlung mit der Kombination aus Hydralazin und Nitraten in den letzten 3 Monaten
  3. Revaskularisation oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 90 Tage
  4. Erhaltene kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) UND keine Beurteilung der Herzfunktion, die mindestens 90 Tage nach CRT eine LVEF < 35 % (weniger als OR gleich 35 %) dokumentierte
  5. Vorliegen einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, hypertropher oder restriktiver Kardiomyopathie, aktiver Myokarditis oder unkontrollierter Hypertonie. (Beachten Sie, dass unkontrollierter Bluthochdruck als Blutdruck definiert ist, der konstant über 160 mmHg systolisch und 95 mmHg diastolisch liegt)
  6. Frauen, die derzeit schwanger sind, eine Schwangerschaft in den nächsten zwei Jahren planen oder einer Schwangerschaftsverhütung nicht zustimmen.
  7. Probanden, die kontinuierliche Heiminotropika, ein linksventrikuläres Unterstützungsgerät oder nach einer Herztransplantation erhalten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
GNB3TT
Alle Probanden mit dem GNB3 TT-Genotyp für den Polymorphismus an Position 825 (T/C). Sie werden mit einer Therapie mit FDC I/H begonnen, gefolgt von 2 Jahren und dem Ansprechen auf die Therapie, das durch einen zusammengesetzten Score (CS) quantifiziert wird.
Arzneimittel: FDC I/H
Alle Probanden in beiden Gruppen werden mit dem Medikament FDC I/H begonnen, wobei die Dosis auf der Grundlage klinischer Richtlinien auf Zieldosen titriert wird
Andere Namen:
  • BiDil
GNB3C
Alle Probanden mit mindestens einer Kopie des GNB3 C-Allels, einschließlich sowohl homozygoter Probanden für das 825C-Allel (GNB3 CC-Genotyp) als auch heterozygoter Probanden (GNB3 TC-Genotyp). für 2 Jahre und Ansprechen auf die Therapie, quantifiziert durch einen zusammengesetzten Score (CS).
Arzneimittel: FDC I/H
Alle Probanden in beiden Gruppen werden mit dem Medikament FDC I/H begonnen, wobei die Dosis auf der Grundlage klinischer Richtlinien auf Zieldosen titriert wird
Andere Namen:
  • BiDil

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Composite Score (CS) keine Einheiten. (Überleben, Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz und Veränderung des Rohwertes für die Lebensqualität auf dem Fragebogen zum Leben mit Herzinsuffizienz in Minnesota)
Zeitfenster: 2 Jahre
Der CS kombiniert drei Ergebnisvariablen zu einem einzigen "Score". Der zusammengesetzte Score addiert Punkte für das Überleben über 2 Jahre Follow-up (Tod zu jedem Zeitpunkt ergibt -3 Punkte, Überleben bis zum Ende der Studie ergibt 0), Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz über 2 Jahre Follow-up (ja, zu jedem Zeitpunkt ergibt -1 Punkt, keine Ergebnisse in 0) und die Änderung des Rohwertes für die Lebensqualität auf dem Fragebogen zum Leben mit Herzinsuffizienz in Minnesota vom Eintritt bis zu 6 Monaten (Veränderung um zehn Einheiten oder mehr = Anstieg um +2, Rückgang um -2; Änderung um 5 bis 9= Erhöhung +1, Verringerung -1; Änderung < 5 Einheiten für die Rohpunktzahl ergibt 0 Punkte). Der CS reicht von -6 bis +2 für jeden Patienten.
2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Überleben
Zeitfenster: 2 Jahre
Vergleich des Überlebens unter Therapie nach GNB3-Genotyp
2 Jahre
Überleben ohne Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt
Zeitfenster: 2 Jahre
Vergleich des ereignisfreien Überlebens nach GNB3-Genotyp.
2 Jahre
Bewertung der Veränderung der Lebensqualität durch Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire
Zeitfenster: 6 Monate
Bewerten Sie die Veränderung des Rohwerts des Fragebogens zur Lebensqualität nach GNB3-Genotyp.
6 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Pittsburgh

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Mai 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

31. Dezember 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

30. September 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. September 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. Dezember 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

2. Dezember 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. April 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. April 2023

Zuletzt verifiziert

1. April 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 3648634
  • MD009118-01 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: National Institute on Minority Health and Health Disparities)

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