Análisis de respuesta genómica de la terapia de insuficiencia cardíaca en afroamericanos (GRAHF-2)

La respuesta a la terapia con una combinación de dosis fija de dinitrato de isosorbida e hidralazina (FDC I/H) mejora en afroamericanos con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (HFrEF) en comparación con cohortes de raza blanca similares. A pesar de los claros beneficios de supervivencia del tratamiento con FDC I/H en el African American Heart Failure Trial (AHeFT), el fármaco se prescribe en solo el 25 % de los sujetos de raza negra que podrían beneficiarse.

En términos de la respuesta mejorada evidente en la investigación de A-HeFT, la raza es probablemente un marcador de diferencias en los antecedentes genómicos. La variación genética de la subunidad beta de la proteína G GNB3 se ha estudiado ampliamente por su papel en la hipertensión. Existe un polimorfismo en la posición 825 (T/C) que es funcionalmente silencioso pero estrechamente vinculado a una variante de corte y empalme que da como resultado una proteína truncada. El haplotipo GNB3 T es mucho más frecuente en los negros y se asocia con hipertensión de renina baja. La evaluación de 350 sujetos en el subestudio genético de AHeFT sugiere que el genotipo GNB3 TT, que se encuentra en el 50 % de los afroamericanos pero solo en el 10-15 % de los blancos, se vinculó con una respuesta terapéutica mejorada a FDC I/H. Esta investigación evaluará la hipótesis de que el genotipo GNB3 TT es un marcador de respuesta terapéutica mejorada a FDC I/H en afroamericanos con HFrEF.

El estudio inscribirá a una cohorte de 500 afroamericanos con HFrEF, iniciará la terapia con FDC I/H y los seguirá hasta por dos años. Los sujetos serán genotipados al ingreso para el polimorfismo GNB3 y la respuesta a la terapia se comparará por genotipo. La respuesta terapéutica se cuantificará utilizando la puntuación compuesta, el criterio principal de valoración de AHeFT, que incorpora la mortalidad, las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y un cambio en la puntuación de la calidad de vida (QoL) a los seis meses.

El objetivo 2 hará un análisis similar de la respuesta a la terapia por genotipo GNB3 utilizando la mejora en el diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo (LVEDD) o la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por ecocardiograma después de seis meses de terapia como medida de resultados. El Objetivo 3 utilizará el análisis de mezclas para determinar primero cómo la ascendencia global (el % de ADN ancestral africano de un individuo) impacta en las medidas de resultado de la respuesta a los medicamentos, y cómo la ascendencia global actúa como un modificador del efecto de GNB3.