Onderzoek met meerdere oplopende doses bij gezonde mannelijke proefpersonen en overgewicht bij zwaarlijvige mannelijke en vrouwelijke patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM)

Inclusiecriteria:

Gezonde onderwerpen:

• Mannen, tussen 18 en 55 jaar, inclusief.
• Body mass index (BMI) tussen 20,0 en 30,0 kg/m^2, inclusief; lichaamsgewicht tussen 50,0 en 120,0 kg, inclusief.
• Gecertificeerd als gezond door uitgebreide klinische beoordeling (gedetailleerde medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek). Comorbiditeiten met een hoger gewicht (bijv. milde verminderde glucosetolerantie, milde hypertensie, milde hyperlipidemie) zijn toegestaan, tenzij deze voorwaarden volgens de onderzoeker deelname belemmeren.
• Normale vitale functies na 10 minuten rugligging:
• 95 mmHg <systolische bloeddruk (SBP) <150 mmHg.
• 45 mmHg <diastolische bloeddruk (DBP) <100 mmHg.
• 50 bpm <hartslag (HR) <100 bpm.
• Standaard 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) parameters na 10 minuten rust in rugligging; 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTc ≤430 ms, normaal ECG.
• Normale 24-uurs Holter-elektrocardiografie bij screening.
• Laboratoriumparameters binnen normaal bereik; serumcreatinine, alkalische fosfatase, leverenzymen (aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase) en totaal bilirubine (tenzij de proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft) mogen echter de bovenste laboratoriumnorm (ULN) niet overschrijden.

T2DM-patiënten:

• Mannen en vrouwen, 18-70 jaar oud.
• Lichaamsgewicht 50.0-150.0 kg, BMI 28,0 - 42,0 kg/m^2.
• Diagnose van T2DM gedurende ten minste 1 jaar met stabiele metformine voorafgaand aan opname; comorbiditeiten gerelateerd aan T2DM maar verder gezond.
• Normale vitale functies in rugligging:
• 95 mmHg < SBD <160 mmHg
• 45 mmHg < DBP <100 mmHg
• 50 slagen per minuut < HR <100 slagen per minuut
• Normaal standaard 12-afleidingen ECG in rugligging, tenzij de afwijking klinisch niet relevant is.
• Laboratoriumparameters binnen normaal bereik, tenzij de afwijking klinisch niet relevant is of sterk geassocieerd is met T2DM; totaal bilirubine niet hoger dan ULN.
• Nuchtere plasmaglucose ≥90 mg/dL.
• HbA1c ≥6,5% en ≤8,5%.
• Vrouwtjes: sterilisatie minstens 3 maanden voor opname of postmenopauzaal.

Beide:

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Niet onder toezicht/afgesloten om juridische of administratieve redenen.
• Mannelijke proefpersoon met een partner die zwanger kan worden (inclusief vrouwen die borstvoeding geven) moet een dubbele anticonceptiemethode gebruiken.
• Mannelijke proefpersoon met zwangere partner moet een condoom gebruiken tot 2 maanden na de laatste dosering.
• Mannelijke proefpersoon stemde ermee in om tot 2 maanden na de laatste dosering geen sperma te doneren.
• Geen fysieke trainingsprogramma/planningsveranderingen in activiteit ondergaan; niet vegetarisch of volgt een speciaal dieet.

Uitsluitingscriteria:

Gezonde onderwerpen:

• Geschiedenis van klinisch relevante ziekte/tekenen van acute ziekte.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen / allergische ziekte.
• Meer dan 5 sigaretten per dag roken.
• Elke medicatie binnen 14 dagen vóór opname of binnen 5 keer de eliminatie/farmacodynamische halfwaardetijd van de medicatie en tijdens het onderzoek; vaccinatie binnen de laatste 28 dagen, biologische geneesmiddelen gegeven binnen 4 maanden voor opname.

T2DM-patiënten:

• Voorgeschiedenis/aanwezigheid van klinisch relevante ziekte/tekenen van acute ziekte die niet gerelateerd zijn aan de metabole status van de patiënt.
• Voorgeschiedenis/aanwezigheid van overgevoeligheid voor geneesmiddelen of allergische aandoeningen.
• Meer dan 5 sigaretten per dag roken.
• Indien vrouw, zwangerschap/borstvoeding.
• Elke inname van medicatie tijdens de behandelingsperiode en binnen 21 dagen vóór de eerste dosering of binnen 5 keer de halfwaardetijd van de medicatie, behalve: metformine, standaard antihypertensiva, statines, acetylsalicylzuur.
• Schildklierhormoonvervanging is toegestaan ​​als de dosis gedurende 3 maanden voorafgaand aan de screening stabiel was.
• Individuele achtergrondtherapie, noodzakelijk geacht voor het welzijn van de patiënt, die niet kan worden stopgezet tijdens de duur van het onderzoek, kan naar goeddunken van de onderzoeker worden gegeven, met een stabiele dosis (indien mogelijk) en alleen als het onwaarschijnlijk is dat de inname ervan interfereert met het onderzoeksproduct.
• Behandeld met sulfonylureumderivaten tot 3 maanden, protonpompremmers tot 1 week voorafgaand aan de dosering.
• Vaccinatie binnen de laatste 28 dagen, alle biologische geneesmiddelen binnen 4 maanden voor opname.
• Ernstige hypoglykemie resulterend in toevallen/bewusteloosheid/coma/ziekenhuisopname voor diabetische ketoacidose in de laatste 3 maanden vóór screening.
• Aanhoudende hyperglykemie die niet onder controle is met metformine/dieet/lichaamsbeweging.
• Diabetische neuropathie, retinopathie, nefropathie of nierinsufficiëntie.
• Leverinsufficiëntie.
• Instabiele hypo- of hyperthyreoïdie.

Beide:

• Hoofdpijn/migraine.
• Terugkerende misselijkheid/braken.
• Bloeddonatie binnen 1 maand voor opname.
• Symptomatische orthostatische hypotensie, ongeacht afname van de bloeddruk, of asymptomatische orthostatische hypotensie gedefinieerd als afname van SBP ≥ 20 mmHg binnen 3 minuten bij het wisselen van ruglig naar staan.
• Geschiedenis / aanwezigheid van drugs- of alcoholmisbruik.
• Positief resultaat: hepatitis B-oppervlakte-antigeen, anti-hepatitis C-virusantilichamen, anti-humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2-antilichamen.
• Elke aandoening die de maaglediging of absorptie uit het maagdarmkanaal beïnvloedt.
• Chirurgisch behandelde obesitas, bariatrische chirurgie.
• Ernstige dyslipidemie met nuchtere triglyceriden >450 mg/dL.
• Geschiedenis van pancreatitis of pancreatectomie.
• Amylase/lipase >3 ULN.
• Geschiedenis van schildklierkanker of een genetische aandoening die vatbaar maakt voor schildklierkanker.
• Verhoogde basale calcitonine.

Bovenstaande informatie is niet bedoeld om alle overwegingen te bevatten die relevant zijn voor de mogelijke deelname van een patiënt aan een klinische proef.