Studie mit mehrfach ansteigender Dosis bei gesunden männlichen Probanden und übergewichtigen bis adipösen männlichen und weiblichen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM).

Einschlusskriterien:

Gesunde Probanden:

• Männer im Alter zwischen 18 und 55 Jahren.
• Body-Mass-Index (BMI) zwischen 20,0 und 30,0 kg/m², einschließlich; Körpergewicht zwischen 50,0 und 120,0 kg, inklusive.
• Durch umfassende klinische Beurteilung (ausführliche Anamnese, vollständige körperliche Untersuchung) als gesund bescheinigt. Komorbiditäten mit höherem Gewicht (z. B. leichte Beeinträchtigung der Glukosetoleranz, leichter Bluthochdruck, leichte Hyperlipidämie) sind zulässig, es sei denn, diese Bedingungen behindern laut Prüfer die Teilnahme.
• Normale Vitalfunktionen nach 10 Minuten Ruhe auf dem Rücken:
• 95 mmHg <systolischer Blutdruck (SBP) <150 mmHg.
• 45 mmHg <diastolischer Blutdruck (DBP) <100 mmHg.
• 50 Schläge pro Minute <Herzfrequenz (HF) <100 Schläge pro Minute.
• Standardparameter des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage innerhalb von 10 Minuten; 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTc ≤430 ms, normales EKG.
• Normale 24-Stunden-Holter-Elektrokardiographie beim Screening.
• Laborparameter im Normbereich; Allerdings sollten Serumkreatinin, alkalische Phosphatase, Leberenzyme (Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase) und Gesamtbilirubin (es sei denn, der Patient hat ein Gilbert-Syndrom) den oberen Laborwert (ULN) nicht überschreiten.

T2DM-Patienten:

• Männer und Frauen im Alter von 18–70 Jahren.
• Körpergewicht 50,0-150,0 kg, BMI 28,0 - 42,0 kg/m^2.
• Diagnose von T2DM für mindestens 1 Jahr mit stabilem Metformin vor der Aufnahme; Komorbiditäten im Zusammenhang mit T2DM, aber ansonsten gesund.
• Normale Vitalfunktionen in Rückenlage:
• 95 mmHg < SBP <160 mmHg
• 45 mmHg < DBP <100 mmHg
• 50 Schläge pro Minute < Herzfrequenz < 100 Schläge pro Minute
• Normales Standard-12-Kanal-EKG in Rückenlage, es sei denn, die Anomalie ist klinisch irrelevant.
• Laborparameter im Normalbereich, es sei denn, die Anomalie ist klinisch irrelevant oder steht in starkem Zusammenhang mit T2DM; Gesamtbilirubin darf den ULN nicht überschreiten.
• Nüchternplasmaglukose ≥90 mg/dl.
• HbA1c ≥6,5 % und ≤8,5 %.
• Frauen: Sterilisation mindestens 3 Monate vor der Aufnahme oder nach der Menopause.

Beide:

• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung.
• Aus rechtlichen oder administrativen Gründen nicht beaufsichtigt/eingeschränkt.
• Männliche Probanden mit Partnern im gebärfähigen Alter (einschließlich stillender Frauen) müssen eine doppelte Verhütungsmethode anwenden.
• Männliche Probanden mit schwangerer Partnerin müssen bis zu 2 Monate nach der letzten Dosierung ein Kondom verwenden.
• Der männliche Proband stimmte zu, bis zu 2 Monate nach der letzten Dosis kein Sperma zu spenden.
• Kein körperliches Trainingsprogramm absolvieren/Aktivitätsänderungen planen; nicht vegetarisch oder nach einer speziellen Diät.

Ausschlusskriterien:

Gesunde Probanden:

• Vorgeschichte klinisch relevanter Erkrankungen/Anzeichen einer akuten Erkrankung.
• Vorgeschichte einer Arzneimittelüberempfindlichkeit/allergischen Erkrankung.
• Rauchen von mehr als 5 Zigaretten pro Tag.
• Jegliche Medikation innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme oder innerhalb der 5-fachen Elimination/pharmakodynamischen Halbwertszeit des Medikaments und während der Studie; Impfung innerhalb der letzten 28 Tage, Biologika innerhalb von 4 Monaten vor Aufnahme verabreicht.

T2DM-Patienten:

• Anamnese/Vorliegen einer klinisch relevanten Erkrankung/Anzeichen einer akuten Erkrankung, die nicht mit dem Stoffwechselstatus des Patienten zusammenhängt.
• Anamnese/Vorhandensein einer Arzneimittelüberempfindlichkeit oder einer allergischen Erkrankung.
• Rauchen von mehr als 5 Zigaretten pro Tag.
• Bei Frauen: Schwangerschaft/Stillen.
• Jegliche Einnahme von Medikamenten während der Behandlungsdauer und innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosierung oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Medikaments, außer: Metformin, blutdrucksenkende Standardbehandlung, Statine, Acetylsalicylsäure.
• Ein Schilddrüsenhormonersatz ist zulässig, wenn die Dosis vor dem Screening 3 Monate lang stabil war.
• Eine individuelle Hintergrundtherapie, die für das Wohlergehen des Patienten als notwendig erachtet wird und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden darf, kann nach Ermessen des Prüfarztes mit einer stabilen Dosis (wenn möglich) und nur dann verabreicht werden, wenn die Einnahme wahrscheinlich keine Beeinträchtigungen zur Folge hat mit dem Prüfpräparat.
• Bis zu 3 Monate vor der Dosierung mit Sulfonylharnstoffen und bis zu 1 Woche vor der Dosierung mit Protonenpumpenhemmern behandelt.
• Impfung innerhalb der letzten 28 Tage, alle Biologika innerhalb von 4 Monaten vor Aufnahme.
• Schwere Hypoglykämie, die in den letzten 3 Monaten vor dem Screening zu Krampfanfällen/Bewusstlosigkeit/Koma/Krankenhausaufenthalt wegen diabetischer Ketoazidose führte.
• Anhaltende Hyperglykämie, die nicht durch Metformin/Diät/Bewegung kontrolliert werden kann.
• Diabetische Neuropathie, Retinopathie, Nephropathie oder Nierenfunktionsstörung.
• Leberfunktionsstörung.
• Instabile Hypo- oder Hyperthyreose.

Beide:

• Kopfschmerzen/Migräne.
• Wiederkehrende Übelkeit/Erbrechen.
• Blutspende innerhalb eines Monats vor Aufnahme.
• Symptomatische posturale Hypotonie, unabhängig von der Senkung des Blutdrucks, oder asymptomatische posturale Hypotonie, definiert als Senkung des SBP um ≥ 20 mmHg innerhalb von 3 Minuten beim Wechsel von der Rückenlage in den Stand.
• Vorgeschichte/Vorhandensein von Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
• Positives Ergebnis: Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper, Anti-Human-Immundefizienz-Virus-1- und 2-Antikörper.
• Jeder Zustand, der die Magenentleerung oder die Aufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt beeinträchtigt.
• Chirurgisch behandelte Fettleibigkeit, bariatrische Chirurgie.
• Schwere Dyslipidämie mit Nüchtern-Triglyceriden > 450 mg/dl.
• Pankreatitis oder Pankreatektomie in der Vorgeschichte.
• Amylase/Lipase >3 ULN.
• Vorgeschichte von Schilddrüsenkrebs oder einer genetischen Erkrankung, die für Schilddrüsenkrebs prädisponiert.
• Erhöhtes Basalcalcitonin.

Die oben genannten Informationen sollen nicht alle Überlegungen enthalten, die für die mögliche Teilnahme eines Patienten an einer klinischen Studie relevant sind.