Estudo de Dose Ascendente Múltipla em Indivíduos Saudáveis ​​do Sexo Masculino e Pacientes Obesos com Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM) Masculino e Feminino

Critério de inclusão:

Sujeitos saudáveis:

• Homens, entre 18 e 55 anos, inclusive.
• Índice de massa corporal (IMC) entre 20,0 e 30,0 kg/m^2, inclusive; peso corporal entre 50,0 e 120,0 kg, inclusive.
• Certificado como saudável por avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado, exame físico completo). Comorbidades de peso mais elevado (por exemplo, intolerância leve à glicose, hipertensão leve, hiperlipidemia leve) são permitidas, a menos que, de acordo com o investigador, essas condições dificultem a participação.
• Sinais vitais normais após 10 minutos de repouso em decúbito dorsal:
• 95 mmHg <pressão arterial sistólica (PAS) <150 mmHg.
• 45 mmHg <pressão arterial diastólica (PAD) <100 mmHg.
• 50 bpm <frequência cardíaca (FC) <100 bpm.
• Parâmetros padrão de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações após 10 minutos de repouso em posição supina; 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTc ≤430 ms, ECG normal.
• Eletrocardiografia Holter de 24 horas normal na triagem.
• Parâmetros laboratoriais dentro da normalidade; entretanto, creatinina sérica, fosfatase alcalina, enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase) e bilirrubina total (a menos que o indivíduo tenha síndrome de Gilbert) não devem exceder a norma laboratorial superior (LSN).

Pacientes com DM2:

• Homens e mulheres, de 18 a 70 anos.
• Peso corporal 50,0-150,0 kg, IMC 28,0 - 42,0 kg/m^2.
• Diagnóstico de DM2 por pelo menos 1 ano com metformina estável antes da inclusão; comorbidades relacionadas ao DM2, mas saudáveis.
• Sinais vitais normais em supino:
• 95 mmHg < PAS <160 mmHg
• 45 mmHg < PAD <100 mmHg
• 50 bpm < FC < 100 bpm
• ECG padrão normal de 12 derivações em posição supina, a menos que a anormalidade seja clinicamente irrelevante.
• Parâmetros laboratoriais na faixa normal, a menos que a anormalidade seja clinicamente irrelevante ou fortemente associada ao DM2; bilirrubina total não exceda o LSN.
• Glicemia plasmática em jejum ≥90 mg/dL.
• HbA1c ≥6,5% e ≤8,5%.
• Mulheres: Esterilização pelo menos 3 meses antes da inclusão ou pós-menopausa.

Ambos:

• Consentimento informado por escrito assinado.
• Não supervisionado/confinado por razões legais ou administrativas.
• Indivíduo do sexo masculino com parceiro em idade fértil (incluindo mulheres lactantes) deve usar método contraceptivo duplo.
• Indivíduos do sexo masculino com parceira grávida devem usar preservativo até 2 meses após a última dosagem.
• Indivíduo do sexo masculino concordou em não doar esperma até 2 meses após a última dosagem.
• Não realizar programa de treinamento físico/planejar mudanças na atividade; não vegetariano ou seguindo uma dieta especial.

Critério de exclusão:

Sujeitos saudáveis:

• História de doença clinicamente relevante/sinais de doença aguda.
• História de hipersensibilidade a drogas/doença alérgica.
• Fumar mais de 5 cigarros/dia.
• Qualquer medicamento dentro de 14 dias antes da inclusão ou dentro de 5 vezes a eliminação/meia-vida farmacodinâmica do medicamento e durante o estudo; vacinação nos últimos 28 dias, biológicos dados dentro de 4 meses antes da inclusão.

Pacientes com DM2:

• História/presença de doença clinicamente relevante/sinais de doença aguda não relacionada ao estado metabólico do paciente.
• História/presença de hipersensibilidade a drogas ou doença alérgica.
• Fumar mais de 5 cigarros por dia.
• Se mulher, gravidez/amamentação.
• Qualquer ingestão de medicamento durante o período de tratamento e dentro de 21 dias antes da primeira dose ou dentro de 5 vezes a meia-vida do medicamento, exceto: metformina, tratamento anti-hipertensivo padrão, estatinas, ácido acetil salicílico.
• A reposição do hormônio tireoidiano é permitida se a dose estiver estável por 3 meses antes da triagem.
• Terapia de base individual, considerada necessária para o bem-estar do paciente, que não pode ser interrompida durante o estudo, pode ser dada a critério do Investigador, com uma dose estável (quando possível) e somente se sua ingestão for improvável de interferir com o produto experimental.
• Tratado com sulfonilureias até 3 meses, inibidores da bomba de prótons até 1 semana antes da administração.
• Vacinação nos últimos 28 dias, qualquer biológico dentro de 4 meses antes da inclusão.
• Hipoglicemia grave resultando em convulsão/inconsciência/coma/hospitalização por cetoacidose diabética nos últimos 3 meses antes da triagem.
• Hiperglicemia persistente não controlada por metformina/dieta/exercício.
• Neuropatia diabética, retinopatia, nefropatia ou insuficiência renal.
• Insuficiência hepática.
• Hipo ou hipertireoidismo instável.

Ambos:

• Dores de cabeça/enxaqueca.
• Náuseas/vômitos recorrentes.
• Doação de sangue até 1 mês antes da inclusão.
• Hipotensão postural sintomática, independentemente da diminuição da PA, ou hipotensão postural assintomática definida como diminuição da PAS ≥ 20 mmHg em 3 minutos ao mudar de supino para ortostatismo.
• História/presença de abuso de drogas ou álcool.
• Resultado positivo: antígeno de superfície da hepatite B, anticorpos anti-vírus da hepatite C, anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2.
• Qualquer condição que afete o esvaziamento gástrico ou a absorção pelo trato GI.
• Obesidade tratada cirurgicamente, cirurgia bariátrica.
• Dislipidemia grave com triglicerídeos em jejum >450 mg/dL.
• História de pancreatite ou pancreatectomia.
• Amilase/lipase >3 LSN.
• História de câncer de tireoide ou uma condição genética que predispõe ao câncer de tireoide.
• Calcitonina basal elevada.

As informações acima não pretendem conter todas as considerações relevantes para a possível participação de um paciente em um estudo clínico.