Studie vícenásobných vzestupných dávek u zdravých mužů a pacientů s nadváhou až obézních mužů a žen s diabetes mellitus 2. typu (T2DM)

Kritéria pro zařazení:

Zdravé předměty:

• Muži ve věku od 18 do 55 let včetně.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 20,0 a 30,0 kg/m^2 včetně; tělesná hmotnost mezi 50,0 a 120,0 kg včetně.
• Potvrzeno jako zdravé komplexním klinickým posouzením (podrobná anamnéza, kompletní fyzikální vyšetření). Komorbidity vyšší hmotnosti (např. mírná porucha glukózové tolerance, mírná hypertenze, mírná hyperlipidémie) jsou povoleny, pokud podle zkoušejícího tyto stavy nebrání účasti.
• Normální vitální funkce po 10 minutách odpočinku vleže:
• 95 mmHg <systolický krevní tlak (SBP) <150 mmHg.
• 45 mmHg <diastolický krevní tlak (DBP) <100 mmHg.
• 50 tepů za minutu < srdeční frekvence (HR) < 100 tepů za minutu.
• Standardní parametry 12svodového elektrokardiogramu (EKG) po 10 minutách odpočinku v poloze na zádech uvnitř; 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTc ≤430 ms, normální EKG.
• Normální 24hodinová Holterova elektrokardiografie při screeningu.
• Laboratorní parametry v normálním rozmezí; sérový kreatinin, alkalická fosfatáza, jaterní enzymy (aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza) a celkový bilirubin (pokud pacient nemá Gilbertův syndrom) by však neměly překročit horní laboratorní normu (ULN).

Pacienti s T2DM:

• Muži a ženy, 18-70 let.
• Tělesná hmotnost 50,0-150,0 kg, BMI 28,0 - 42,0 kg/m^2.
• Diagnóza T2DM po dobu nejméně 1 roku se stabilním metforminem před zařazením; komorbidity související s T2DM, ale jinak zdravé.
• Normální vitální funkce vleže:
• 95 mmHg < STK <160 mmHg
• 45 mmHg < DBP <100 mmHg
• 50 bpm < HR < 100 bpm
• Normální standardní 12svodové EKG v poloze na zádech, pokud abnormalita není klinicky irelevantní.
• Laboratorní parametry v normálním rozmezí, pokud abnormalita není klinicky irelevantní nebo silně spojená s T2DM; celkový bilirubin nesmí překročit ULN.
• Plazmatická glukóza nalačno ≥90 mg/dl.
• HbA1c ≥6,5 % a ≤8,5 %.
• Ženy: Sterilizace nejméně 3 měsíce před zařazením nebo po menopauze.

Oba:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Není pod dohledem/omezeno z právních nebo administrativních důvodů.
• Muž s partnerkou ve fertilním věku (včetně kojících žen) musí používat dvojitou metodu antikoncepce.
• Mužský subjekt s těhotnou partnerkou musí používat kondom až 2 měsíce po poslední dávce.
• Mužský subjekt souhlasil, že nebude darovat sperma do 2 měsíců po poslední dávce.
• Neabsolvování programu fyzického tréninku/plánování změn v aktivitě; nejsou vegetariáni ani nedodržují speciální dietu.

Kritéria vyloučení:

Zdravé předměty:

• Anamnéza klinicky relevantního onemocnění/příznaků akutního onemocnění.
• Anamnéza přecitlivělosti na léky/alergické onemocnění.
• Kouření více než 5 cigaret/den.
• Jakákoli medikace během 14 dnů před zařazením nebo během pětinásobku eliminačního/farmakodynamického poločasu medikace a během studie; očkování během posledních 28 dnů, biologická léčiva podaná během 4 měsíců před zařazením.

Pacienti s T2DM:

• Anamnéza/přítomnost klinicky relevantního onemocnění/známky akutního onemocnění nesouvisející s metabolickým stavem pacienta.
• Anamnéza/přítomnost přecitlivělosti na léky nebo alergického onemocnění.
• Kouření více než 5 cigaret denně.
• Pokud žena, těhotenství/kojení.
• Jakýkoli příjem léků během léčebného období a během 21 dnů před prvním podáním nebo během 5násobku poločasu léku, kromě: metforminu, standardní antihypertenzní léčby, statinů, kyseliny acetylsalicylové.
• Substituce hormonů štítné žlázy je povolena, pokud byla dávka stabilní po dobu 3 měsíců před screeningem.
• Individuální základní terapii, která je považována za nezbytnou pro pacientovo blaho, kterou nelze po dobu trvání studie přerušit, lze podle uvážení zkoušejícího podávat se stabilní dávkou (je-li to možné) a pouze tehdy, není-li pravděpodobné, že by její příjem ovlivňoval s testovaným produktem.
• Léčeno sulfonylmočovinami až 3 měsíce, inhibitory protonové pumpy až 1 týden před podáním.
• Očkování během posledních 28 dnů, jakákoli biologická léčiva během 4 měsíců před zařazením.
• Těžká hypoglykémie vedoucí k záchvatu/bezvědomí/kómatu/hospitalizaci pro diabetickou ketoacidózu v posledních 3 měsících před screeningem.
• Přetrvávající hyperglykémie nekontrolovaná metforminem/dietou/cvičením.
• Diabetická neuropatie, retinopatie, nefropatie nebo poškození ledvin.
• Porucha funkce jater.
• Nestabilní hypo- nebo hypertyreóza.

Oba:

• Bolesti hlavy/migréna.
• Opakovaná nevolnost/zvracení.
• Darování krve do 1 měsíce před zařazením.
• Symptomatická posturální hypotenze, bez ohledu na pokles TK, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles STK ≥20 mmHg během 3 minut při přechodu z polohy vleže do stoje.
• Anamnéza/přítomnost zneužívání drog nebo alkoholu.
• Pozitivní výsledek: povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C, protilátky proti viru lidské imunodeficience 1 a 2.
• Jakýkoli stav ovlivňující vyprazdňování žaludku nebo absorpci z GI traktu.
• Chirurgicky léčená obezita, bariatrická chirurgie.
• Těžká dyslipidémie s triglyceridy nalačno > 450 mg/dl.
• Pankreatitida nebo pankreatektomie v anamnéze.
• Amyláza/lipáza >3 ULN.
• Anamnéza rakoviny štítné žlázy nebo genetického stavu, který předisponuje k rakovině štítné žlázy.
• Zvýšený bazální kalcitonin.

Výše uvedené informace nejsou určeny k tomu, aby obsahovaly všechny úvahy relevantní pro potenciální účast pacienta v klinickém hodnocení.