Estudio de dosis múltiples ascendentes en sujetos masculinos sanos y pacientes con sobrepeso u obesos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) masculinos y femeninos

Criterios de inclusión:

Sujetos sanos:

• Varones, entre 18 y 55 años de edad, ambos inclusive.
• Índice de masa corporal (IMC) entre 20,0 y 30,0 kg/m^2, inclusive; peso corporal entre 50,0 y 120,0 kg, inclusive.
• Certificado como saludable por evaluación clínica integral (historia clínica detallada, examen físico completo). Se permiten comorbilidades de mayor peso (p. ej., alteración leve de la tolerancia a la glucosa, hipertensión leve, hiperlipidemia leve) a menos que, según el investigador, estas condiciones dificulten la participación.
• Signos vitales normales después de 10 minutos de reposo en decúbito supino:
• 95 mmHg <presión arterial sistólica (PAS) <150 mmHg.
• 45 mmHg <presión arterial diastólica (PAD) <100 mmHg.
• 50 lpm <frecuencia cardíaca (FC) <100 lpm.
• Parámetros estándar de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones después de 10 minutos de reposo en posición supina dentro; 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTc ≤430 ms, ECG normal.
• Electrocardiograma Holter de 24 horas normal en la selección.
• Parámetros de laboratorio dentro del rango normal; sin embargo, la creatinina sérica, la fosfatasa alcalina, las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa) y la bilirrubina total (a menos que el sujeto tenga el síndrome de Gilbert) no deben exceder la norma de laboratorio superior (LSN).

Pacientes con DM2:

• Hombres y mujeres, de 18 a 70 años.
• Peso corporal 50,0-150,0 kg, IMC 28,0 - 42,0 kg/m^2.
• Diagnóstico de DM2 durante al menos 1 año con metformina estable antes de la inclusión; comorbilidades relacionadas con la DM2 pero por lo demás sanas.
• Signos vitales normales en decúbito supino:
• 95 mmHg < PAS <160 mmHg
• 45 mmHg < PAD <100 mmHg
• 50 lpm < FC < 100 lpm
• ECG estándar normal de 12 derivaciones en posición supina, a menos que la anomalía sea clínicamente irrelevante.
• Parámetros de laboratorio en rango normal a menos que la anormalidad sea clínicamente irrelevante o esté fuertemente asociada con T2DM; la bilirrubina total no debe exceder el ULN.
• Glucosa plasmática en ayunas ≥90 mg/dL.
• HbA1c ≥6,5% y ≤8,5%.
• Mujeres: Esterilización al menos 3 meses antes de la inclusión o posmenopáusicas.

Ambos:

• Consentimiento informado por escrito firmado.
• No supervisado/confinado por razones legales o administrativas.
• El sujeto masculino con pareja en edad fértil (incluidas las mujeres lactantes) debe usar un método anticonceptivo doble.
• El sujeto masculino con pareja embarazada debe usar un condón hasta 2 meses después de la última dosis.
• El sujeto masculino acordó no donar esperma hasta 2 meses después de la última dosis.
• No estar en programa de entrenamiento físico/planificar cambios en la actividad; no vegetariano o siguiendo una dieta especial.

Criterio de exclusión:

Sujetos sanos:

• Antecedentes de enfermedad clínicamente relevante/signos de enfermedad aguda.
• Antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos/enfermedad alérgica.
• Fumar más de 5 cigarrillos/día.
• Cualquier medicamento dentro de los 14 días antes de la inclusión o dentro de 5 veces la vida media de eliminación/farmacodinámica del medicamento y durante el estudio; vacunación en los últimos 28 días, productos biológicos administrados en los 4 meses anteriores a la inclusión.

Pacientes con DM2:

• Antecedentes/presencia de enfermedad clínicamente relevante/signos de enfermedad aguda no relacionados con el estado metabólico del paciente.
• Antecedentes/presencia de hipersensibilidad a medicamentos o enfermedad alérgica.
• Fumar más de 5 cigarrillos al día.
• Si es mujer, embarazo/lactancia.
• Cualquier toma de medicamento durante el período de tratamiento y dentro de los 21 días antes de la primera dosis o dentro de 5 veces la vida media del medicamento, excepto: metformina, tratamiento antihipertensivo estándar, estatinas, ácido acetilsalicílico.
• Se permite el reemplazo de hormona tiroidea si la dosis se mantuvo estable durante 3 meses antes de la selección.
• La terapia de base individual, que se considere necesaria para el bienestar del paciente, que no se pueda suspender durante la duración del estudio, se puede administrar a discreción del investigador, con una dosis estable (cuando sea posible) y solo si es poco probable que interfiera su ingesta. con el producto en investigación.
• Tratado con sulfonilureas hasta 3 meses, inhibidores de la bomba de protones hasta 1 semana antes de la dosificación.
• Vacunación en los últimos 28 días, cualquier producto biológico en los 4 meses anteriores a la inclusión.
• Hipoglucemia severa que resultó en convulsiones/inconsciencia/coma/hospitalización por cetoacidosis diabética en los últimos 3 meses antes de la selección.
• Hiperglucemia persistente no controlada con metformina/dieta/ejercicio.
• Neuropatía diabética, retinopatía, nefropatía o insuficiencia renal.
• Deterioro hepático.
• Hipo o hipertiroidismo inestable.

Ambos:

• Dolores de cabeza/migraña.
• Náuseas/vómitos recurrentes.
• Donación de sangre en el plazo de 1 mes antes de la inclusión.
• Hipotensión postural sintomática, independientemente de la disminución de la PA, o hipotensión postural asintomática definida como una disminución de la PAS ≥20 mmHg en 3 minutos al cambiar de posición supina a bipedestación.
• Antecedentes/presencia de abuso de drogas o alcohol.
• Resultado positivo: antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpos anti-virus de la hepatitis C, anticuerpos anti-virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2.
• Cualquier condición que afecte el vaciado gástrico o la absorción del tracto GI.
• Obesidad tratada quirúrgicamente, cirugía bariátrica.
• Dislipidemia severa con triglicéridos en ayunas >450 mg/dL.
• Antecedentes de pancreatitis o pancreatectomía.
• Amilasa/lipasa >3 ULN.
• Antecedentes de cáncer de tiroides o una condición genética que predispone al cáncer de tiroides.
• Calcitonina basal elevada.

La información anterior no pretende contener todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un paciente en un ensayo clínico.