Studio a dose crescente multipla in soggetti maschi sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) da sovrappeso a maschi e femmine obesi

Criterio di inclusione:

Soggetti sani:

• Maschi, di età compresa tra i 18 e i 55 anni compresi.
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 20,0 e 30,0 kg/m^2, inclusi; peso corporeo compreso tra 50,0 e 120,0 kg, inclusi.
• Certificato come sano da una valutazione clinica completa (anamnesi dettagliata, esame fisico completo). Sono consentite comorbilità di peso maggiore (p. es., lieve ridotta tolleranza al glucosio, lieve ipertensione, lieve iperlipidemia) a meno che, secondo il ricercatore, queste condizioni non ostacolino la partecipazione.
• Segni vitali normali dopo 10 minuti a riposo supino:
• 95 mmHg <pressione arteriosa sistolica (SBP) <150 mmHg.
• 45 mmHg <pressione diastolica (DBP) <100 mmHg.
• 50 bpm <frequenza cardiaca (HR) <100 bpm.
• Parametri standard dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni dopo 10 minuti di riposo in posizione supina all'interno; 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTc ≤430 ms, ECG normale.
• Normale elettrocardiografia Holter 24 ore allo screening.
• Parametri di laboratorio entro il range normale; tuttavia la creatinina sierica, la fosfatasi alcalina, gli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e la bilirubina totale (a meno che il soggetto non abbia la sindrome di Gilbert) non devono superare la norma superiore di laboratorio (ULN).

Pazienti con T2DM:

• Maschi e femmine, 18-70 anni.
• Peso corporeo 50,0-150,0 kg, BMI 28,0 - 42,0 kg/m^2.
• Diagnosi di DMT2 da almeno 1 anno con metformina stabile prima dell'inclusione; comorbidità correlate al T2DM ma altrimenti sano.
• Segni vitali normali in posizione supina:
• 95 mmHg < PAS <160 mmHg
• 45 mmHg < PAD <100 mmHg
• 50 bpm < FC <100 bpm
• Normale ECG standard a 12 derivazioni in posizione supina a meno che l'anomalia non sia clinicamente irrilevante.
• Parametri di laboratorio nel range normale a meno che l'anomalia non sia clinicamente irrilevante o fortemente associata al T2DM; bilirubina totale non superiore a ULN.
• Glicemia plasmatica a digiuno ≥90 mg/dL.
• HbA1c ≥6,5% e ≤8,5%.
• Femmine: sterilizzazione almeno 3 mesi prima dell'inclusione o dopo la menopausa.

Entrambi:

• Consenso informato scritto firmato.
• Non sorvegliato/confinato per motivi legali o amministrativi.
• I soggetti di sesso maschile con partner in età fertile (comprese le donne che allattano) devono utilizzare un metodo contraccettivo doppio.
• I soggetti di sesso maschile con partner in stato di gravidanza devono utilizzare il preservativo fino a 2 mesi dopo l'ultima somministrazione.
• Il soggetto maschio ha accettato di non donare lo sperma fino a 2 mesi dopo l'ultima somministrazione.
• Non in fase di programma di allenamento fisico/pianificazione di cambiamenti nell'attività; non vegetariano o seguendo una dieta speciale.

Criteri di esclusione:

Soggetti sani:

• Storia di malattia clinicamente rilevante/segni di malattia acuta.
• Storia di ipersensibilità al farmaco/malattia allergica.
• Fumare più di 5 sigarette al giorno.
• Qualsiasi farmaco entro 14 giorni prima dell'inclusione o entro 5 volte l'eliminazione/emivita farmacodinamica del farmaco e durante lo studio; vaccinazione negli ultimi 28 giorni, farmaci biologici somministrati entro 4 mesi prima dell'inclusione.

Pazienti con T2DM:

• Anamnesi/presenza di malattia clinicamente rilevante/segni di malattia acuta non correlati allo stato metabolico del paziente.
• Anamnesi/presenza di ipersensibilità al farmaco o malattia allergica.
• Fumare più di 5 sigarette al giorno.
• Se femmina, gravidanza/allattamento.
• Qualsiasi assunzione di farmaci durante il periodo di trattamento ed entro 21 giorni prima della prima somministrazione o entro 5 volte l'emivita del farmaco, ad eccezione di: metformina, trattamento antipertensivo standard, statine, acido acetilsalicilico.
• La sostituzione dell'ormone tiroideo è consentita se la dose è rimasta stabile per 3 mesi prima dello screening.
• La terapia di base individuale, considerata necessaria per il benessere del paziente, che non può essere interrotta per la durata dello studio, può essere somministrata a discrezione dello sperimentatore, con una dose stabile (quando possibile) e solo se è improbabile che la sua assunzione interferisca con il prodotto sperimentale.
• Trattati con sulfonil-uree fino a 3 mesi, inibitori della pompa protonica fino a 1 settimana prima della somministrazione.
• Vaccinazione negli ultimi 28 giorni, eventuali farmaci biologici entro 4 mesi prima dell'inclusione.
• Ipoglicemia grave con conseguenti convulsioni/incoscienza/coma/ospedalizzazione per chetoacidosi diabetica negli ultimi 3 mesi prima dello screening.
• Iperglicemia persistente non controllata da metformina/dieta/esercizio.
• Neuropatia diabetica, retinopatia, nefropatia o insufficienza renale.
• Insufficienza epatica.
• Ipo- o ipertiroidismo instabile.

Entrambi:

• Mal di testa/emicrania.
• Nausea/vomito ricorrente.
• Donazione di sangue entro 1 mese prima dell'inclusione.
• Ipotensione posturale sintomatica, indipendentemente dalla diminuzione della PA, o ipotensione posturale asintomatica definita come diminuzione della PAS ≥20 mmHg entro 3 minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta.
• Storia/presenza di abuso di droghe o alcol.
• Risultato positivo: antigene di superficie dell'epatite B, anticorpi anti-virus dell'epatite C, anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana 1 e 2.
• Qualsiasi condizione che influenzi lo svuotamento gastrico o l'assorbimento dal tratto gastrointestinale.
• Obesità trattata chirurgicamente, chirurgia bariatrica.
• Dislipidemia grave con trigliceridi a digiuno >450 mg/dL.
• Storia di pancreatite o pancreatectomia.
• Amilasi/lipasi >3 ULN.
• Storia di cancro alla tiroide o condizione genetica che predispone al cancro alla tiroide.
• Calcitonina basale elevata.

Le informazioni di cui sopra non intendono contenere tutte le considerazioni relative alla potenziale partecipazione di un paziente a uno studio clinico.