Studie van colorectale kankerpatiënten (stadium IIIC) met regorafenib of standaardbehandeling (geen behandeling) na adjuvante FOLFOX

Inclusiecriteria:

• Voorafgaand aan de registratie is een ondertekend patiëntautorisatieformulier (HIPAA) verkregen
• Proefpersonen moeten het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier kunnen begrijpen en bereid zijn het te ondertekenen. Een ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier moet op passende wijze worden verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van een studiespecifieke procedure.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Stadium IIIC colorectale kanker (T4a, N2a, M0) of (T3-4a, N2b, M0), of (T4b, N1-N2, M0) (volgens AJCC 7e druk).
• Moet adjuvante FOLFOX-chemotherapie zijn gestart binnen 8 weken na resectie voor colorectaal carcinoom
• CT-scan die geen bewijs van ziekte (NED) aantoont na voltooiing van adjuvante therapie Opmerking: Deze CT-scan wordt ook gebruikt voor textuuranalyse.
• Ontvangen FOLFOX binnen 6 weken voor het starten van regorafenib
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1
• Levensverwachting van minimaal 12 weken (3 maanden).
• Compleet Metabool Profiel (CMP) binnen normale grenzen

• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN)
  • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Limiet alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  • Lipase ≤ 1,5 x ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR)/partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Proefpersonen die profylactisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine mogen deelnemen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in stollingsparameters. Nauwlettende monitoring van ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat INR/PTT stabiel is op basis van een meting die pre-dosis is, zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard.
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 /mm3, hemoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3. Bloedtransfusie om aan de inclusiecriteria te voldoen is niet toegestaan.
• Normaal carcino-embryonaal antigeen (CEA) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 volgens de verkorte formule Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende minstens 1 jaar) en chirurgisch gesteriliseerde vrouwen hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan. De definitie van adequate anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker.
• Proefpersonen (mannen en vrouwen) in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De definitie van adequate anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker.
• De proefpersoon moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden.
• Discretionair gebruik van groeifactoren toegestaan

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere opdracht tot behandeling tijdens deze studie. Proefpersonen die permanent zijn teruggetrokken uit deelname aan het onderzoek, mogen niet opnieuw deelnemen aan het onderzoek.
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk >140 mm Hg of diastolische druk > 90 mm Hg [NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03] bij herhaalde meting) ondanks optimale medische behandeling.
• Bewijs van resterende tumor
• Heeft lokale of verre metastasen
• Eerdere anti-angiogenese behandeling
• Abnormale hematologische, nier- of leverfunctie
• Verminderde longfunctie
• Bewijs van ≥ Graad 2 neuropathie

• Actieve of klinisch significante hartziekte waaronder:

  • Congestief hartfalen - New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
  • Actieve coronaire hartziekte.
  • Hartritmestoornissen die andere anti-aritmica vereisen dan bètablokkers of digoxine.
  • Instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris binnen 3 maanden voor randomisatie of myocardinfarct binnen 6 maanden voor randomisatie.
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie.
• Elke bloeding of bloeding ≥ NCI CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
• Proefpersonen met trombotische, embolische, veneuze of arteriële voorvallen, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling.
• Proefpersonen met een eerder onbehandelde of gelijktijdige kanker die qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van borstkanker behalve baarmoederhalskanker in situ, behandeld basaalcelcarcinoom of oppervlakkige blaastumor. Proefpersonen die een kanker hebben overleefd die curatief is behandeld en zonder tekenen van ziekte gedurende meer dan 3 jaar voordat randomisatie plaatsvindt, zijn toegestaan. Alle kankerbehandelingen moeten ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie zijn voltooid (dwz de datum van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming).
• Patiënten met feochromocytoom.
• Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of huidige chronische of actieve hepatitis B- of C-infectie die behandeling met antivirale therapie vereist.
• Lopende infectie > Graad 2 NCI-CTCAE v4.03.
• Aanwezigheid van een niet-genezende wond, niet-genezende zweer of botbreuk.
• Dehydratiegraad ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben.
• Aanhoudende proteïnurie ≥ Graad 3 NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 g/24 uur, gemeten aan de hand van urine-eiwit:creatinine-ratio op een willekeurig urinemonster).
• Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (≥ NCI-CTCAE versie 4.03 Graad 2 dyspnoe).
• Geschiedenis van orgaantransplantaat (inclusief hoornvliestransplantatie).
• Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen van de formuleringen die in de loop van dit onderzoek zijn gegeven.
• Elke aandoening van malabsorptie.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.
• Drugsmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
• Gelijktijdige antikankertherapie (chemotherapie, bestralingstherapie, chirurgie, immunotherapie, biologische therapie of tumorembolisatie) anders dan onderzoeksbehandeling (regorafenib, andere middelen die worden onderzocht in combinatie met regorafenib).
• Eerder gebruik van regorafenib.
• Gelijktijdig gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel of apparaattherapie (dwz buiten de studiebehandeling om) tijdens of binnen 4 weken na deelname aan de studie (ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming).
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie.

• Therapeutische antistolling met vitamine K-antagonisten (bijv. Warfarine) of met heparines en heparinoïden.

  o Profylactische antistolling zoals hieronder beschreven is echter toegestaan:

  • Een lage dosis warfarine (1 mg oraal, eenmaal daags) met PT-INR ≤ 1,5 x ULN is toegestaan. Onregelmatige bloedingen of verhogingen van de PT-INR zijn gemeld bij sommige proefpersonen die warfarine gebruikten terwijl ze met regorafenib werden behandeld. Daarom moeten proefpersonen die gelijktijdig warfarine gebruiken regelmatig worden gecontroleerd op veranderingen in PT, PT-INR of klinische bloedingsepisodes.
  • Lage dosis aspirine (≤ 100 mg per dag).
  • Profylactische doses heparine.
• Gebruik van een kruidenremedie (bijv. sint-janskruid [Hypericum perforatum]) Opmerking: Granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) en andere hematopoëtische groeifactoren kunnen worden gebruikt bij de behandeling van acute toxiciteit, zoals febriele neutropenie, wanneer klinisch geïndiceerd of naar goeddunken van de onderzoeker. Ze mogen echter niet in de plaats komen van een vereiste dosisverlaging. Proefpersonen mogen chronisch erytropoëtine gebruiken.