Estudio de pacientes con cáncer colorrectal (estadio IIIC) con regorafenib o atención estándar (sin tratamiento) después de FOLFOX adyuvante

Criterios de inclusión:

• Se ha obtenido un formulario de autorización del paciente firmado (HIPAA) antes del registro
• Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. Se debe obtener adecuadamente un formulario de consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo.
• Edad ≥ 18 años.
• Cáncer colorrectal en estadio IIIC (T4a, N2a, M0) o (T3-4a, N2b, M0), o (T4b, N1-N2, M0) (según AJCC 7.ª ed.).
• Debe haber comenzado la quimioterapia FOLFOX adyuvante dentro de las 8 semanas posteriores a la resección por carcinoma colorrectal.
• Tomografía computarizada que no muestra evidencia de enfermedad (NED) después de completar la terapia adyuvante Nota: esta tomografía computarizada también se utilizará para el análisis de textura.
• Recibió FOLFOX dentro de las 6 semanas antes de comenzar con regorafenib
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas (3 meses).
• Perfil metabólico completo (CMP) dentro de los límites normales

• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x los límites superiores de la normalidad (LSN)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN
  • Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Lipasa ≤ 1,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Razón internacional normalizada (INR)/Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. (Los sujetos que reciben tratamiento profiláctico con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3, hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3. No se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión.
• Antígeno carcinoembrionario (CEA) normal antes del ingreso al estudio
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 según la fórmula abreviada Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador.
• Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
• El sujeto debe poder tragar y retener la medicación oral.
• Se permite el uso discrecional de factores de crecimiento

Criterio de exclusión:

• Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los sujetos retirados permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
• Hipertensión no controlada (presión sistólica >140 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg [Criterios comunes de toxicidad del NCI para efectos adversos (CTCAE) v4.03] en mediciones repetidas) a pesar del manejo médico óptimo.
• Evidencia de tumor remanente
• Tiene metástasis local o a distancia.
• Tratamiento antiangiogénico previo
• Función hematológica, renal o hepática anormal
• Deterioro de la función pulmonar
• Evidencia de neuropatía de grado ≥ 2

• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye:

  • Insuficiencia cardiaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Clase II.
  • Enfermedad arterial coronaria activa.
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina.
  • Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores a la aleatorización o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Sujetos con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Sujetos con cualquier cáncer no tratado previamente o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología del cáncer de mama, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma de células basales tratado o el tumor superficial de la vejiga. Se permiten los sujetos que sobrevivieron a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes de la aleatorización. Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del ingreso al estudio (es decir, la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado).
• Pacientes con feocromocitoma.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección actual crónica o activa por hepatitis B o C que requiera tratamiento con terapia antiviral.
• Infección en curso > Grado 2 NCI-CTCAE v4.03.
• Presencia de una herida que no cicatriza, una úlcera que no cicatriza o una fractura ósea.
• Grado de deshidratación ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.
• Proteinuria persistente ≥ Grado 3 NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 g/24 horas, medido por proteína en orina: índice de creatinina en una muestra de orina aleatoria).
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ NCI-CTCAE versión 4.03 Grado 2 disnea).
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea).
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.
• Cualquier condición de malabsorción.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
• Terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) que no sea el tratamiento del estudio (regorafenib, otros agentes que se investigan en combinación con regorafenib).
• Uso previo de regorafenib.
• Uso simultáneo de otro fármaco o dispositivo de terapia en investigación (es decir, fuera del tratamiento del estudio) durante o dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al ensayo (firma del formulario de consentimiento informado).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.

• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) o con heparinas y heparinoides.

  o Sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica como se describe a continuación:

  • Se permite warfarina en dosis bajas (1 mg por vía oral, una vez al día) con PT-INR ≤ 1,5 x LSN. Se han notificado hemorragias poco frecuentes o elevaciones en el PT-INR en algunos sujetos que toman warfarina mientras reciben tratamiento con regorafenib. Por lo tanto, los sujetos que toman warfarina concomitante deben ser monitoreados regularmente para detectar cambios en PT, PT-INR o episodios clínicos de sangrado.
  • Aspirina en dosis bajas (≤ 100 mg al día).
  • Dosis profilácticas de heparina.
• Uso de cualquier remedio a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) Nota: el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y otros factores de crecimiento hematopoyético pueden usarse en el tratamiento de la toxicidad aguda, como la neutropenia febril, cuando clínicamente indicado o a discreción del investigador. Sin embargo, no pueden sustituirse por una reducción de dosis requerida. Los sujetos pueden tomar eritropoyetina crónica.