Исследование пациентов с колоректальным раком (стадия IIIC), получавших либо регорафениб, либо стандартное лечение (без лечения) после адъювантной терапии FOLFOX

Критерии включения:

• Перед регистрацией была получена подписанная форма авторизации пациента (HIPAA).
• Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменную форму информированного согласия. Подписанная форма информированного согласия должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Колоректальный рак стадии IIIC (T4a, N2a, M0) или (T3-4a, N2b, M0) или (T4b, N1-N2, M0) (согласно AJCC, 7-е изд.).
• Необходимо начать адъювантную химиотерапию FOLFOX в течение 8 недель после резекции колоректальной карциномы.
• КТ-сканирование, при котором отсутствуют признаки заболевания (NED) после завершения адъювантной терапии. Примечание. Это КТ-сканирование также будет использоваться для анализа текстуры.
• Получали FOLFOX в течение 6 недель до начала приема регорафениба.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель (3 месяца).
• Полный метаболический профиль (CMP) в пределах нормы

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек, оцениваемая по следующим лабораторным требованиям:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН
  • Предел щелочной фосфатазы ≤ 2,5 x ВГН
  • Липаза ≤ 1,5 х ВГН
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
  • Международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. (Субъекты, которые профилактически лечатся таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что не существует предварительных доказательств основного отклонения в параметрах свертывания крови. Будет проводиться тщательный мониторинг не реже одного раза в неделю до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи.
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3, гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3. Переливание крови для соответствия критериям включения не допускается.
• Нормальный карциноэмбриональный антиген (СЕА) до включения в исследование
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 в соответствии с сокращенной формулой модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD).
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, не обязаны проходить тест на беременность. Определение адекватной контрацепции будет основываться на заключении исследователя.
• Субъекты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, начиная с момента подписания формы информированного согласия (ICF) и по крайней мере до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Определение адекватной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
• Субъект должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.
• Разрешено произвольное использование факторов роста

Критерий исключения:

• Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Субъектам, навсегда исключенным из участия в исследовании, не будет разрешено повторно участвовать в исследовании.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление >140 мм рт.ст. или диастолическое давление >90 мм рт.ст. [NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03] при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
• Признаки оставшейся опухоли
• Имеет местные или отдаленные метастазы
• Предшествующее антиангиогенное лечение
• Аномальная гематологическая, почечная или печеночная функция
• Нарушение функции легких
• Признаки невропатии ≥ 2 степени

• Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

  • Застойная сердечная недостаточность — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > Класс II.
  • Активная ишемическая болезнь сердца.
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина.
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые возникшая стенокардия в течение 3 месяцев до рандомизации или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Любое кровотечение или кровотечение ≥ NCI CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты с тромботическими, эмболическими, венозными или артериальными событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или эмболию легочной артерии в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения.
• Субъекты с любым ранее нелеченным или сопутствующим раком, который отличается по первичной локализации или гистологии от рака молочной железы, за исключением рака шейки матки in situ, пролеченного базально-клеточного рака или поверхностной опухоли мочевого пузыря. Субъекты, выжившие после радикального лечения рака и не имеющие признаков заболевания в течение более 3 лет до рандомизации, допускаются. Все виды лечения рака должны быть завершены не менее чем за 3 года до включения в исследование (т. е. до даты подписания формы информированного согласия).
• Больные феохромоцитомой.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или текущая хроническая или активная инфекция гепатита В или С, требующая лечения противовирусной терапией.
• Текущая инфекция > 2 степени NCI-CTCAE v4.03.
• Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости.
• Степень обезвоживания ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
• Стойкая протеинурия ≥ 3 степени NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 г/24 часа, измерено по соотношению белок мочи: креатинин в произвольной пробе мочи).
• Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия.
• Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (≥ NCI-CTCAE версии 4.03, одышка 2 степени).
• История аллотрансплантации органов (включая трансплантацию роговицы).
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам составов, принимаемых в ходе этого исследования.
• Любое состояние мальабсорбции.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство, иммунотерапия, биологическая терапия или эмболизация опухоли), кроме исследуемого лечения (регорафениб, другие исследуемые препараты в комбинации с регорафенибом).
• Предшествующее использование регорафениба.
• Одновременное использование другого исследуемого препарата или устройства для терапии (т. е. вне исследуемого лечения) во время или в течение 4 недель до включения в исследование (подписание формы информированного согласия).
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.

• Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином) или гепаринами и гепариноидами.

  o Тем не менее, профилактическая антикоагулянтная терапия, как описано ниже, разрешена:

  • Варфарин в низких дозах (1 мг перорально один раз в день) с ПВ-МНО ≤ 1,5 x ВГН разрешен. Сообщалось о нечастых кровотечениях или повышении PT-INR у некоторых пациентов, принимавших варфарин во время терапии регорафенибом. Таким образом, субъекты, одновременно принимающие варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ, ПВ-МНО или эпизодов клинического кровотечения.
  • Низкие дозы аспирина (≤ 100 мг в день).
  • Профилактические дозы гепарина.
• Использование любого растительного лекарственного средства (например, зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]). по клиническим показаниям или по усмотрению исследователя. Однако они не могут заменить необходимое снижение дозы. Субъектам разрешено постоянно принимать эритропоэтин.