Étude de patients atteints d'un cancer colorectal (stade IIIC) avec régorafenib ou traitement standard (aucun traitement) après FOLFOX adjuvant

Critère d'intégration:

• Un formulaire d'autorisation du patient (HIPAA) signé a été obtenu avant l'inscription
• Les sujets doivent être capables de comprendre et être disposés à signer le formulaire de consentement éclairé écrit. Un formulaire de consentement éclairé signé doit être obtenu de manière appropriée avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai.
• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer colorectal de stade IIIC (T4a, N2a, M0) ou (T3-4a, N2b, M0) ou (T4b, N1-N2, M0) (selon AJCC 7e éd.).
• Doit avoir commencé une chimiothérapie adjuvante FOLFOX dans les 8 semaines suivant la résection pour un carcinome colorectal
• Tomodensitométrie qui ne montre aucun signe de maladie (NED) après la fin du traitement adjuvant Remarque : Cette tomodensitométrie sera également utilisée pour l'analyse de la texture.
• Reçu FOLFOX dans les 6 semaines précédant le début du régorafenib
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines (3 mois).
• Profil métabolique complet (CMP) dans les limites normales

• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les exigences de laboratoire suivantes :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x les limites supérieures de la normale (LSN)
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN
  • Limite de phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
  • Lipase ≤ 1,5 x LSN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
  • Rapport international normalisé (INR)/Temps partiel de thromboplastine (PTT) ≤ 1,5 x LSN. (Les sujets qui sont traités de manière prophylactique avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'aucune preuve préalable d'anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation n'existe. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale.
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3, hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3. La transfusion sanguine pour répondre aux critères d'inclusion ne sera pas autorisée.
• Antigène carcinoembryonnaire normal (CEA) avant l'entrée à l'étude
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 selon la formule abrégée Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les femmes post-ménopausées (définies comme sans règles depuis au moins 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur.
• Les sujets (hommes et femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.
• Le sujet doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Utilisation discrétionnaire de facteurs de croissance autorisée

Critère d'exclusion:

• Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les sujets définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à reprendre l'étude.
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression systolique > 140 mm Hg ou pression diastolique > 90 mm Hg [NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03] sur mesures répétées) malgré une prise en charge médicale optimale.
• Preuve de tumeur restante
• A des métastases locales ou à distance
• Traitement anti-angiogénique antérieur
• Fonction hématologique, rénale ou hépatique anormale
• Fonction pulmonaire altérée
• Preuve de neuropathie ≥ Grade 2

• Maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris :

  • Insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
  • Maladie coronarienne active.
  • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine.
  • Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente dans les 3 mois précédant la randomisation ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
• Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ NCI CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Sujets présentant des événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.
• - Sujets atteints d'un cancer non traité ou concomitant qui se distingue du site primitif ou de l'histologie du cancer du sein, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome basocellulaire traité ou de la tumeur superficielle de la vessie. Les sujets survivant à un cancer traité curativement et sans signe de maladie depuis plus de 3 ans avant la randomisation sont autorisés. Tous les traitements contre le cancer doivent être terminés au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude (c'est-à-dire la date de signature du formulaire de consentement éclairé).
• Patients atteints de phéochromocytome.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C chronique ou active nécessitant un traitement antiviral.
• Infection en cours > Grade 2 NCI-CTCAE v4.03.
• Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse.
• Degré de déshydratation ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments.
• Protéinurie persistante ≥ Grade 3 NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 g/24 h, mesuré par le rapport protéines urinaires/créatinine sur un échantillon d'urine aléatoire).
• Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé.
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (≥ NCI-CTCAE version 4.03 dyspnée de grade 2).
• Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée).
• Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients des formulations administrées au cours de cet essai.
• Toute condition de malabsorption.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'essai.
• Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
• Traitement anticancéreux concomitant (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, thérapie biologique ou embolisation tumorale) autre que le traitement à l'étude (régorafénib, autres agents à l'étude en association avec le régorafénib).
• Utilisation antérieure de régorafenib.
• Utilisation simultanée d'un autre médicament expérimental ou thérapie par dispositif (c'est-à-dire en dehors du traitement à l'étude) pendant ou dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'essai (signature du formulaire de consentement éclairé).
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.

• Anticoagulation thérapeutique avec des antagonistes de la vitamine K (par exemple, la warfarine) ou avec des héparines et des héparinoïdes.

  o Cependant, une anticoagulation prophylactique telle que décrite ci-dessous est autorisée :

  • La warfarine à faible dose (1 mg par voie orale, une fois par jour) avec PT-INR ≤ 1,5 x LSN est autorisée. Des saignements peu fréquents ou des élévations du PT-INR ont été rapportés chez certains sujets prenant de la warfarine pendant un traitement par régorafénib. Par conséquent, les sujets prenant de la warfarine en concomitance doivent être surveillés régulièrement afin de détecter tout changement du PT, du PT-INR ou des épisodes hémorragiques cliniques.
  • Aspirine à faible dose (≤ 100 mg par jour).
  • Doses prophylactiques d'héparine.
• Utilisation de tout remède à base de plantes médicinales (p. ex. millepertuis [Hypericum perforatum]) cliniquement indiqué ou à la discrétion de l'investigateur. Cependant, ils ne peuvent pas se substituer à une réduction de dose requise. Les sujets sont autorisés à prendre de l'érythropoïétine chronique.