Estudo de pacientes com câncer colorretal (estágio IIIC) com Regorafenibe ou tratamento padrão (sem tratamento) após FOLFOX adjuvante

Critério de inclusão:

• Um Formulário de Autorização do Paciente assinado (HIPAA) foi obtido antes do registro
• Os sujeitos devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar o formulário de consentimento informado por escrito. Um formulário de consentimento informado assinado deve ser obtido adequadamente antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo.
• Idade ≥ 18 anos.
• Câncer colorretal estágio IIIC (T4a, N2a, M0) ou (T3-4a, N2b, M0) ou (T4b, N1-N2, M0) (conforme AJCC 7ª ed).
• Deve ter iniciado a quimioterapia FOLFOX adjuvante dentro de 8 semanas após a ressecção para carcinoma colorretal
• Tomografia computadorizada que não demonstra evidência de doença (NED) após a conclusão da terapia adjuvante Observação: esta tomografia computadorizada também será usada para análise de textura.
• Recebeu FOLFOX dentro de 6 semanas antes de iniciar o regorafenibe
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas (3 meses).
• Perfil Metabólico Completo (CMP) dentro dos limites normais

• Função adequada da medula óssea, hepática e renal, avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x os limites superiores do normal (LSN)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN
  • Limite de fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
  • Lipase ≤ 1,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Razão normalizada internacional (INR)/Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. (Indivíduos que são tratados profilaticamente com um agente como varfarina ou heparina serão autorizados a participar, desde que não existam evidências anteriores de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação. O monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que o INR/PTT esteja estável com base em uma medição que é pré-dose, conforme definido pelo padrão de atendimento local.
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 /mm3, hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3. Não será permitida transfusão de sangue para atender aos critérios de inclusão.
• Antígeno carcinoembrionário normal (CEA) antes da entrada no estudo
• Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo. Mulheres pós-menopáusicas (definidas como ausência de menstruação por pelo menos 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer um teste de gravidez. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador.
• Indivíduos (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE) até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
• O sujeito deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral.
• Uso discricionário de fatores de crescimento permitido

Critério de exclusão:

• Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Indivíduos permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.
• Hipertensão não controlada (pressão sistólica >140 mm Hg ou pressão diastólica > 90 mm Hg [NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03] em medições repetidas) apesar do tratamento médico ideal.
• Evidência de tumor remanescente
• Tem metástase local ou distante
• Tratamento antiangiogênico anterior
• Função hematológica, renal ou hepática anormal
• Função pulmonar prejudicada
• Evidência de neuropatia de grau ≥ 2

• Doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo:

  • Insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
  • Doença arterial coronariana ativa.
  • Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina.
  • Angina instável (sintomas anginosos em repouso), angina de início recente dentro de 3 meses antes da randomização ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
• Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ NCI CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo.
• Indivíduos com eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo.
• Indivíduos com qualquer câncer não tratado anteriormente ou concomitante que seja distinto no local primário ou na histologia do câncer de mama, exceto câncer cervical in-situ, carcinoma basocelular tratado ou tumor superficial da bexiga. Indivíduos que sobreviveram a um câncer que foi tratado curativamente e sem evidência de doença por mais de 3 anos antes da randomização são permitidos. Todos os tratamentos de câncer devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo (ou seja, data de assinatura do formulário de consentimento informado).
• Pacientes com feocromocitoma.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção atual crônica ou ativa por hepatite B ou C que requer tratamento com terapia antiviral.
• Infecção contínua > Grau 2 NCI-CTCAE v4.03.
• Presença de ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea.
• Grau de desidratação ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação.
• Proteinúria persistente ≥ Grau 3 NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 g/24 horas, medido pela relação proteína:creatinina na urina em uma amostra aleatória de urina).
• Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado.
• Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ NCI-CTCAE versão 4.03 Grau 2 dispnéia).
• História de aloenxerto de órgão (incluindo transplante de córnea).
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes das formulações dadas durante o curso deste estudo.
• Qualquer condição de má absorção.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo.
• Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
• Terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou embolização tumoral) além do tratamento em estudo (regorafenibe, outros agentes sendo investigados em combinação com regorafenibe).
• Uso prévio de regorafenibe.
• Uso concomitante de outro medicamento experimental ou terapia de dispositivo (ou seja, fora do tratamento do estudo) durante ou dentro de 4 semanas após a entrada no estudo (assinatura do formulário de consentimento informado).
• Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo.

• Anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina) ou com heparinas e heparinóides.

  o No entanto, a anticoagulação profilática conforme descrito abaixo é permitida:

  • Varfarina em dose baixa (1 mg por via oral, uma vez ao dia) com PT-INR ≤ 1,5 x LSN é permitida. Sangramento infrequente ou elevações no PT-INR foram relatados em alguns indivíduos tomando varfarina durante o tratamento com regorafenibe. Portanto, os indivíduos que tomam varfarina concomitante devem ser monitorados regularmente quanto a alterações no PT, PT-INR ou episódios clínicos de sangramento.
  • Aspirina em dose baixa (≤ 100 mg por dia).
  • Doses profiláticas de heparina.
• Uso de qualquer remédio fitoterápico (por exemplo, erva de São João [Hypericum perforatum]) Nota: O fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF) e outros fatores de crescimento hematopoiéticos podem ser usados ​​no tratamento de toxicidade aguda, como neutropenia febril, quando clinicamente indicado ou a critério do investigador. No entanto, eles não podem ser substituídos por uma redução de dose necessária. Os indivíduos estão autorizados a tomar eritropoetina crônica.