Studio su pazienti affetti da cancro del colon-retto (stadio IIIC) con Regorafenib o standard di cura (nessun trattamento) dopo FOLFOX adiuvante

Criterio di inclusione:

• Prima della registrazione è stato ottenuto un modulo di autorizzazione del paziente (HIPAA) firmato
• I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare il modulo di consenso informato scritto. Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Età ≥ 18 anni.
• Cancro del colon-retto in stadio IIIC (T4a, N2a, M0) o (T3-4a, N2b, M0) o (T4b, N1-N2, M0) (secondo AJCC 7a ed.).
• Deve aver iniziato la chemioterapia adiuvante FOLFOX entro 8 settimane dalla resezione per carcinoma colorettale
• Scansione TC che non mostra alcuna evidenza di malattia (NED) dopo il completamento della terapia adiuvante Nota: questa scansione TC verrà utilizzata anche per l'analisi della trama.
• Ricevuto FOLFOX entro 6 settimane prima di iniziare regorafenib
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane (3 mesi).
• Profilo metabolico completo (CMP) entro i limiti normali

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Limite di fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
  • Lipasi ≤ 1,5 x ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (I soggetti trattati profilatticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando l'INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale.
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3, emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3. Non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione.
• Antigene carcinoembrionale normale (CEA) prima dell'ingresso nello studio
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 secondo la formula abbreviata di Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Le donne in post-menopausa (definite senza mestruazioni da almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi al test di gravidanza. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio dello sperimentatore.
• I soggetti (uomini e donne) in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
• Il soggetto deve essere in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
• È consentito l'uso discrezionale dei fattori di crescita

Criteri di esclusione:

• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I soggetti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.
• Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 140 mm Hg o pressione diastolica > 90 mm Hg [NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03] su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale.
• Evidenza di tumore residuo
• Ha metastasi locali o distanti
• Precedente trattamento antiangiogenico
• Funzionalità ematologica, renale o epatica anomala
• Funzione polmonare compromessa
• Evidenza di neuropatia di grado ≥ 2

• Malattie cardiache attive o clinicamente significative tra cui:

  • Insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
  • Malattia coronarica attiva.
  • Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina.
  • Angina instabile (sintomi anginosi a riposo), angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima della randomizzazione o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 NCI CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• - Soggetti con eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
• - Soggetti con qualsiasi tumore precedentemente non trattato o concomitante che sia distinto nel sito primario o nell'istologia dal carcinoma mammario ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma basocellulare trattato o del tumore superficiale della vescica. Sono ammessi soggetti che sopravvivono a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia per più di 3 anni prima della randomizzazione. Tutti i trattamenti contro il cancro devono essere completati almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio (ovvero, data della firma del modulo di consenso informato).
• Pazienti con feocromocitoma.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C cronica o attiva in corso che richiede trattamento con terapia antivirale.
• Infezione in corso > Grado 2 NCI-CTCAE v4.03.
• Presenza di una ferita che non guarisce, di un'ulcera che non guarisce o di una frattura ossea.
• Grado di disidratazione ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
• Proteinuria persistente ≥ Grado 3 NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 g/24 ore, misurata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina su un campione casuale di urina).
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (dispnea di grado 2 ≥ NCI-CTCAE versione 4.03).
• Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea).
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti delle formulazioni fornite nel corso di questo studio.
• Qualsiasi condizione di malassorbimento.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inidoneo alla partecipazione allo studio.
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
• Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione del tumore) diversa dal trattamento in studio (regorafenib, altri agenti studiati in combinazione con regorafenib).
• Uso precedente di regorafenib.
• Uso concomitante di un altro farmaco sperimentale o terapia del dispositivo (ovvero, al di fuori del trattamento in studio) durante o entro 4 settimane dall'ingresso nello studio (firma del modulo di consenso informato).
• Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

• Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (es. warfarin) o con eparine ed eparinoidi.

  o Tuttavia, è consentita la profilassi anticoagulante come descritto di seguito:

  • È consentito il warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale, una volta al giorno) con PT-INR ≤ 1,5 x ULN. In alcuni soggetti che assumevano warfarin durante la terapia con regorafenib sono stati riportati rari sanguinamenti o aumenti del PT-INR. Pertanto, i soggetti che assumono warfarin in concomitanza devono essere monitorati regolarmente per eventuali variazioni di PT, PT-INR o episodi clinici di sanguinamento.
  • Aspirina a basso dosaggio (≤ 100 mg al giorno).
  • Dosi profilattiche di eparina.
• Uso di qualsiasi rimedio a base di erbe (p. es., erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) Nota: il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e altri fattori di crescita ematopoietica possono essere utilizzati nella gestione della tossicità acuta, come la neutropenia febbrile, quando clinicamente indicato oa discrezione dello sperimentatore. Tuttavia, non possono sostituire una riduzione della dose richiesta. I soggetti possono assumere eritropoietina cronica.