Kolorektális rákos betegek vizsgálata (IIIC. stádium) vagy regorafenibben, vagy standard ellátásban (kezelés nélkül) adjuváns FOLFOX után

Bevételi kritériumok:

• A regisztráció előtt beszerezték az aláírt betegengedélyezési űrlapot (HIPAA).
• Az alanyoknak meg kell tudniuk érteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni. Az aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozatot megfelelő módon be kell szerezni bármely vizsgálatspecifikus eljárás lefolytatása előtt.
• Életkor ≥ 18 év.
• IIIC stádiumú vastagbélrák (T4a, N2a, M0) vagy (T3-4a, N2b, M0), vagy (T4b, N1-N2, M0) (AJCC 7. kiadás szerint).
• El kell kezdeni az adjuváns FOLFOX kemoterápiát a kolorektális karcinóma reszekcióját követő 8 héten belül
• CT-vizsgálat, amely nem mutat betegségre utaló jelet (NED) az adjuváns terápia befejezése után Megjegyzés: Ezt a CT-vizsgálatot textúraelemzésre is használják.
• A FOLFOX-ot a regorafenib megkezdése előtt 6 héten belül megkapta
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1
• A várható élettartam legalább 12 hét (3 hónap).
• Teljes metabolikus profil (CMP) a normál határokon belül

• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a következő laboratóriumi követelmények alapján:

  • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-amino-transzferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Az alkalikus foszfatáz határértéke ≤ 2,5 x ULN
  • Lipáz ≤ 1,5 x ULN
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Nemzetközi normalizált arány (INR)/Parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Azok az alanyok, akiket profilaktikusan valamilyen szerrel, például warfarinnal vagy heparinnal kezelnek, részt vehetnek, feltéve, hogy nincs előzetes bizonyíték a véralvadási paraméterek mögöttes rendellenességre. Legalább heti rendszerességgel szoros monitorozást kell végezni mindaddig, amíg az INR/PTT stabilizálódik a helyi ápolási standardban meghatározott adagolás előtti mérés alapján.
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000 /mm3, hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dL, abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3. A felvételi kritériumoknak megfelelő vérátömlesztés nem engedélyezett.
• Normál karcinoembrionális antigén (CEA) a vizsgálatba való belépés előtt
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 a Modified Diet in Renal Disease (MDRD) rövidített képlet szerint.
• A fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 7 napon belül. A menopauzán átesett nők (amelyek szerint legalább 1 évig nem menstruálnak) és a műtétileg sterilizált nők nem kötelesek terhességi tesztet végezni. A megfelelő fogamzásgátlás meghatározása a vizsgáló megítélésén alapul.
• A fogamzóképes korú alanyoknak (férfiak és nők) bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásától kezdődően a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 3 hónapig. A megfelelő fogamzásgátlás meghatározása a vizsgálatvezető vagy egy kijelölt munkatárs megítélésén alapul.
• Az alanynak képesnek kell lennie az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására.
• A növekedési faktorok diszkrecionális alkalmazása megengedett

Kizárási kritériumok:

• Korábbi beosztás a kezelésre a vizsgálat során. A tanulmányban való részvételből véglegesen kivont alanyok nem léphetnek be újra a tanulmányba.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés nyomás > 140 Hgmm vagy a diasztolés nyomás > 90 Hgmm [NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03] ismételt mérés alapján) az optimális orvosi kezelés ellenére.
• A fennmaradó daganat bizonyítéka
• Lokális vagy távoli metasztázisai vannak
• Korábbi antiangiogén kezelés
• Rendellenes hematológiai, vese- vagy májfunkció
• Károsodott tüdőfunkció
• ≥ 2. fokozatú neuropátia bizonyítéka

• Aktív vagy klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve:

  • Pangásos szívelégtelenség – New York Heart Association (NYHA) > II. osztály.
  • Aktív koszorúér-betegség.
  • A béta-blokkolóktól vagy a digoxintól eltérő antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavarok.
  • Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina a randomizálás előtti 3 hónapon belül vagy szívinfarktus a randomizálás előtti 6 hónapon belül.
• Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka vagy kórtörténete.
• Bármilyen ≥ NCI CTCAE 3. fokozatú vérzés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtti 4 héten belül.
• Olyan alanyok, akiknél a vizsgálati kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül trombotikus, embóliás, vénás vagy artériás események, például cerebrovaszkuláris baleset (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat), mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia fordult elő.
• Bármilyen korábban nem kezelt vagy egyidejű rákban szenvedő alany, amely elsődleges helyében vagy szövettanában különbözik az emlőráktól, kivéve az in situ méhnyakrákot, a kezelt bazálissejtes karcinómát vagy a felületes hólyagdaganatot. Azok az alanyok, akik a randomizálás előtt több mint 3 évig gyógyítólag kezelt rákot túléltek, és a betegségre utaló jelek nélkül több mint 3 évig megengedettek. Minden rákkezelést legalább 3 évvel a vizsgálatba való belépés (azaz a beleegyező nyilatkozat aláírási dátuma) előtt be kell fejezni.
• Pheochromocytomában szenvedő betegek.
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy jelenlegi krónikus vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés, amely vírusellenes kezelést igényel.
• Folyamatos fertőzés > 2. fokozatú NCI-CTCAE v4.03.
• Nem gyógyuló seb, nem gyógyuló fekély vagy csonttörés jelenléte.
• Kiszáradási fokozat ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Gyógyszeres kezelést igénylő rohamzavarban szenvedő betegek.
• Perzisztens proteinuria ≥ 3. fokozatú NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 g/24 óra, a vizelet fehérje:kreatinin arányával mérve véletlenszerű vizeletmintán).
• Intersticiális tüdőbetegség folyamatos jelekkel és tünetekkel a tájékozott beleegyezés időpontjában.
• Légúti károsodást okozó pleurális folyadékgyülem vagy ascites (≥ NCI-CTCAE 4.03 verzió, 2. fokozatú nehézlégzés).
• Szerv-allograft (beleértve a szaruhártya-transzplantációt) anamnézisében.
• Ismert vagy feltételezett allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, a vizsgálati gyógyszerosztályokkal vagy a készítmény segédanyagaival szemben, amelyeket a vizsgálat során adtak be.
• Bármilyen felszívódási zavar.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a vizsgálatban való részvételre.
• Kábítószerrel való visszaélés, orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják az alanynak a vizsgálatban való részvételét vagy a vizsgálati eredmények értékelését.
• Egyidejű rákellenes terápia (kemoterápia, sugárterápia, műtét, immunterápia, biológiai terápia vagy tumor embolizáció) a vizsgálati kezeléstől eltérő (regorafenib, más vizsgált szerek regorafenibbel kombinációban).
• A regorafenib korábbi alkalmazása.
• Más vizsgált gyógyszer vagy eszközterápia egyidejű alkalmazása (azaz a vizsgálati kezelésen kívül) a vizsgálat során vagy azt követően 4 héten belül (a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása).
• Jelentős műtéti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 28 napon belül.

• Terápiás véralvadásgátló K-vitamin antagonistákkal (pl. warfarin) vagy heparinokkal és heparinoidokkal.

  o Az alábbiakban leírt profilaktikus véralvadásgátló kezelés azonban megengedett:

  • Alacsony dózisú warfarin (1 mg szájon át, naponta egyszer), PT-INR ≤ 1,5 x ULN megengedett. Ritka vérzésről vagy a PT-INR emelkedéséről számoltak be néhány, warfarint szedő alanynál regorafenib-kezelés alatt. Ezért az egyidejűleg warfarint szedő alanyokat rendszeresen ellenőrizni kell a PT, PT-INR változása vagy a klinikai vérzéses epizódok tekintetében.
  • Alacsony dózisú aszpirin (≤ 100 mg naponta).
  • Profilaktikus heparin adagok.
• Bármilyen gyógynövény (pl. orbáncfű [Hypericum perforatum]) használata Megjegyzés: A granulocita telep-stimuláló faktor (G-CSF) és más hematopoietikus növekedési faktorok alkalmazhatók akut toxicitás, például lázas neutropenia kezelésére, ha klinikailag indokolt vagy a vizsgáló döntése alapján. Ezek azonban nem helyettesíthetők a szükséges dóziscsökkentéssel. Az alanyok krónikus eritropoetint szedhetnek.