Studie an Darmkrebspatienten (Stadium IIIC) mit entweder Regorafenib oder Standardbehandlung (keine Behandlung) nach adjuvanter FOLFOX

Einschlusskriterien:

• Vor der Registrierung wurde ein unterschriebenes Patientenautorisierungsformular (HIPAA) eingeholt
• Die Probanden müssen in der Lage sein, die schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Darmkrebs im Stadium IIIC (T4a, N2a, M0) oder (T3-4a, N2b, M0) oder (T4b, N1- N2, M0) (gemäß AJCC 7. Ausgabe).
• Muss innerhalb von 8 Wochen nach der Resektion des kolorektalen Karzinoms mit der adjuvanten FOLFOX-Chemotherapie begonnen haben
• CT-Scan, der nach Abschluss der adjuvanten Therapie keine Anzeichen einer Krankheit (NED) zeigt Hinweis: Dieser CT-Scan wird auch für die Texturanalyse verwendet.
• Erhalt von FOLFOX innerhalb von 6 Wochen vor Beginn von Regorafenib
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen (3 Monate).
• Vollständiges Stoffwechselprofil (CMP) innerhalb normaler Grenzen

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie anhand der folgenden Laboranforderungen beurteilt:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die Obergrenzen des Normalwerts (ULN)
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Grenzwert für alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
  • Lipase ≤ 1,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • International normalisiertes Verhältnis (INR)/ partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Probanden, die prophylaktisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, vorausgesetzt, es gibt keine früheren Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen wird durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die gemäß dem lokalen Behandlungsstandard vor der Dosis erfolgt.
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 /mm3, Hämoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3. Bluttransfusionen zur Erfüllung der Einschlusskriterien sind nicht zulässig.
• Normales karzinoembryonales Antigen (CEA) vor Studieneintritt
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 gemäß der abgekürzten Formel Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Prüfarztes.
• Probanden (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
• Das Subjekt muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Ermessensverwendung von Wachstumsfaktoren erlaubt

Ausschlusskriterien:

• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Probanden, die endgültig von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder in das Studium eintreten.
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg [NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03] bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
• Nachweis eines verbleibenden Tumors
• Hat lokale oder entfernte Metastasen
• Vorherige antiangiogene Behandlung
• Abnorme hämatologische, Nieren- oder Leberfunktion
• Eingeschränkte Lungenfunktion
• Nachweis einer Neuropathie ≥ Grad 2

• Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

  • Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
  • Aktive koronare Herzkrankheit.
  • Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern.
  • Instabile Angina (anginöse Symptome in Ruhe), neu aufgetretene Angina innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
• Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ NCI CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Probanden mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. zerebrovaskulärer Insult (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung.
• Probanden mit zuvor unbehandeltem oder gleichzeitig bestehendem Krebs, der sich in der primären Lokalisation oder Histologie von Brustkrebs unterscheidet, mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder oberflächlichem Blasentumor. Probanden, die einen Krebs überleben, der kurativ behandelt wurde und für mehr als 3 Jahre vor der Randomisierung keine Anzeichen einer Krankheit hatte, sind zugelassen. Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt abgeschlossen sein (dh Datum der Unterschrift auf der Einwilligungserklärung).
• Patienten mit Phäochromozytom.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktuellen chronischen oder aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert.
• Anhaltende Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE v4.03.
• Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder eines Knochenbruchs.
• Dehydratationsgrad ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
• Anhaltende Proteinurie ≥ Grad 3 NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 g/24 Std., gemessen anhand des Protein:Kreatinin-Verhältnisses im Urin einer zufälligen Urinprobe).
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Pleuraerguss oder Aszites, der die Atmung beeinträchtigt (≥ NCI-CTCAE Version 4.03 Grad 2 Dyspnoe).
• Geschichte der Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation).
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen.
• Jeder Malabsorptionszustand.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
• Gleichzeitige Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) mit Ausnahme der Studienbehandlung (Regorafenib, andere Wirkstoffe, die in Kombination mit Regorafenib untersucht werden).
• Vorherige Anwendung von Regorafenib.
• Gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfpräparats oder einer Gerätetherapie (d. h. außerhalb der Studienbehandlung) während oder innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt (Unterzeichnung der Einwilligungserklärung).
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.

• Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) oder mit Heparinen und Heparinoiden.

  o Eine prophylaktische Antikoagulation wie unten beschrieben ist jedoch erlaubt:

  • Niedrig dosiertes Warfarin (1 mg oral, einmal täglich) mit PT-INR ≤ 1,5 x ULN ist erlaubt. Bei einigen Patienten, die Warfarin während einer Therapie mit Regorafenib einnahmen, wurden seltene Blutungen oder Erhöhungen der PT-INR berichtet. Daher sollten Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen der PT, PT-INR oder klinischer Blutungsepisoden überwacht werden.
  • Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 100 mg täglich).
  • Prophylaktische Dosen von Heparin.
• Verwendung eines beliebigen pflanzlichen Heilmittels (z. B. Johanniskraut [Hypericum perforatum]) Hinweis: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) und andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren können bei der Behandlung akuter Toxizität, wie z. B. febriler Neutropenie, verwendet werden klinisch indiziert oder nach Ermessen des Prüfarztes. Sie dürfen jedoch eine erforderliche Dosisreduktion nicht ersetzen. Die Probanden dürfen chronisch Erythropoietin einnehmen.