Studie pacientů s kolorektálním karcinomem (stádium IIIC) buď s regorafenibem, nebo se standardní péčí (bez léčby) po adjuvantní léčbě FOLFOX

Kritéria pro zařazení:

• Před registrací byl získán podepsaný formulář pro autorizaci pacienta (HIPAA).
• Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotny jej podepsat. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutné získat podepsaný formulář informovaného souhlasu.
• Věk ≥ 18 let.
• Stádium IIIC kolorektální karcinom (T4a, N2a, M0) nebo (T3-4a, N2b, M0), nebo (T4b, N1-N2, M0) (podle AJCC 7. vydání).
• Musí být zahájena adjuvantní chemoterapie FOLFOX do 8 týdnů po resekci pro kolorektální karcinom
• CT sken, který nevykazuje žádné známky onemocnění (NED) po dokončení adjuvantní terapie Poznámka: Toto CT skenování bude také použito pro analýzu textury.
• Dostal FOLFOX během 6 týdnů před zahájením léčby regorafenibem
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů (3 měsíce).
• Kompletní metabolický profil (CMP) v normálních mezích

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle následujících laboratorních požadavků:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
  • Limit alkalické fosfatázy ≤ 2,5 x ULN
  • Lipáza ≤ 1,5 x ULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/Parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Jedinci, kteří jsou profylakticky léčeni látkou, jako je warfarin nebo heparin, se budou moci zúčastnit za předpokladu, že neexistují žádné předchozí důkazy o základní abnormalitě v koagulačních parametrech. Dokud nebude INR/PTT stabilní, bude prováděno pečlivé sledování alespoň týdenních hodnocení na základě měření, které je před podáním dávky, jak je definováno místním standardem péče.
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000 /mm3, hemoglobin (Hb) ≥ 9 g/dl, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3. Krevní transfuze pro splnění kritérií pro zařazení nebude povolena.
• Normální karcinoembryonální antigen (CEA) před vstupem do studie
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 podle zkráceného vzorce Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
• U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Ženy po menopauze (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenský test. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku zkoušejícího.
• Subjekty (muži a ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF) po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.
• Subjekt musí být schopen polknout a udržet si perorální lék.
• Povoleno použití růstových faktorů podle vlastního uvážení

Kritéria vyloučení:

• Předchozí přiřazení k léčbě během této studie. Subjektům, kterým byla trvale odejmuta účast ve studii, nebude umožněno znovu vstoupit do studie.
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg [NCI-Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) v4.03] při opakovaném měření) navzdory optimální lékařské péči.
• Důkaz o zbývajícím nádoru
• Má lokální nebo vzdálené metastázy
• Předchozí antiangiogenní léčba
• Abnormální hematologické, renální nebo jaterní funkce
• Porucha funkce plic
• Důkaz neuropatie ≥ 2. stupně

• Aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

  • Městnavé srdeční selhání – New York Heart Association (NYHA) > Třída II.
  • Aktivní onemocnění koronárních tepen.
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin.
  • Nestabilní angina pectoris (anginózní symptomy v klidu), nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před randomizací nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací.
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ NCI CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace.
• Subjekty s trombotickými, embolickými, žilními nebo arteriálními příhodami, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců od zahájení studijní léčby.
• Subjekty s jakoukoli dříve neléčenou nebo souběžnou rakovinou, která je odlišná v primárním místě nebo histologii od rakoviny prsu, kromě rakoviny děložního čípku in situ, léčeného bazaliomu nebo povrchového tumoru močového měchýře. Subjekty přežívající rakovinu, která byla kurativní a bez známek onemocnění déle než 3 roky před randomizací, jsou povoleny. Všechny léčby rakoviny musí být dokončeny alespoň 3 roky před vstupem do studie (tj. datum podpisu formuláře informovaného souhlasu).
• Pacienti s feochromocytomem.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo současná chronická nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií.
• Probíhající infekce > stupeň 2 NCI-CTCAE v4.03.
• Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny kosti.
• Stupeň dehydratace ≥ 1 NCI-CTCAE v4.03.
• Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky.
• Přetrvávající proteinurie ≥ 3. stupně NCI-CTCAE v4.03 (> 3,5 g/24 h, měřeno poměrem protein/kreatinin v moči na náhodném vzorku moči).
• Intersticiální plicní onemocnění s přetrvávajícími příznaky a symptomy v době informovaného souhlasu.
• Pleurální výpotek nebo ascites, které způsobují respirační potíže (≥ NCI-CTCAE verze 4.03 dušnost 2. stupně).
• Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky).
• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulacích podávaných v průběhu této studie.
• Jakýkoli stav malabsorpce.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii.
• Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast subjektu ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
• Souběžná protinádorová léčba (chemoterapie, radioterapie, chirurgie, imunoterapie, biologická léčba nebo embolizace nádoru) jiná než studovaná léčba (regorafenib, další látky zkoumané v kombinaci s regorafenibem).
• Předchozí použití regorafenibu.
• Současné užívání jiného hodnoceného léku nebo přístrojové terapie (tj. mimo studijní léčbu) během nebo do 4 týdnů od vstupu do studie (podepsání formuláře informovaného souhlasu).
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní medikace.

• Terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K (např. warfarin) nebo hepariny a heparinoidy.

  o Je však povolena profylaktická antikoagulace, jak je popsáno níže:

  • Je povolena nízká dávka warfarinu (1 mg perorálně, jednou denně) s PT-INR ≤ 1,5 x ULN. U některých subjektů užívajících warfarin během léčby regorafenibem bylo hlášeno méně časté krvácení nebo zvýšení PT-INR. Subjekty užívající současně warfarin by proto měly být pravidelně sledovány z hlediska změn PT, PT-INR nebo klinických epizod krvácení.
  • Nízká dávka aspirinu (≤ 100 mg denně).
  • Profylaktické dávky heparinu.
• Použití jakéhokoli rostlinného přípravku (např. třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) Poznámka: Faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a další hematopoetické růstové faktory lze použít při léčbě akutní toxicity, jako je febrilní neutropenie, když klinicky indikované nebo podle uvážení zkoušejícího. Nemohou však nahradit požadované snížení dávky. Subjektům je povoleno užívat chronický erytropoetin.