Rituximab met of zonder ibrutinib voor patiënten met gevorderd folliculair lymfoom
Rituximab met of zonder ibrutinib voor onbehandelde patiënten met gevorderd folliculair lymfoom die therapie nodig hebben. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, SAKK en NLG gezamenlijke fase II-studie.
Folliculair lymfoom FL wordt van oudsher benaderd door ofwel een initieel wacht-en-wachtbeleid bij de asymptomatische patiënt, ofwel enkelvoudige behandelingen met als doel een goede kwaliteit van leven gedurende een langere tijd te behouden. De combinatie van rituximab en ibrutinib is getest in klinische studies en bleek goed verdragen en actief te zijn. Aangezien ibrutinib betere resultaten lijkt te behalen wanneer het gedurende langere tijd wordt toegediend, zoals aangetoond bij CLL, hebben de onderzoekers ervoor gekozen om de combinatie met rituximab te vergelijken met het verlengde schema met alleen rituximab dat al zeer actief bleek te zijn in de SAKK 35/03-studie.
Het doel van de studie is het onderzoeken van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van de behandelingscombinatie van Ibrutinib en Rituximab voor patiënten met gevorderd folliculair lymfoom die therapie nodig hebben.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Folliculair lymfoom FL wordt van oudsher benaderd door ofwel een initieel wacht- en wachtbeleid bij de asymptomatische patiënt, ofwel enkelvoudige behandelingen met als doel het behoud van een goede kwaliteit van leven gedurende een langere tijd.
In de afgelopen decennia zijn behandelstrategieën veranderd als gevolg van de voortdurende ontwikkeling en introductie van nieuwe therapeutische benaderingen (waaronder immunotherapie met interferon-alfa of monoklonale antilichamen, de combinatie van immunotherapie met chemotherapie en radio-immunotherapie met radioactief gemerkte monoklonale antilichamen).
Voor de asymptomatische patiënten met een gevorderd stadium, maar met een lage tumorlast, hebben gerandomiseerde studies bevestigd dat systemische behandeling kan worden uitgesteld tot de ontwikkeling van symptomen of orgaanfalen (wat over het algemeen optrad binnen 2-3 jaar na de diagnose) zonder enige algehele overlevingsverslechtering en een waakzaam wachtbeleid is lang een algemeen geaccepteerde benadering gebleven.
Voor de symptomatische patiënten met meer gevorderde tumorlast, die een initiële behandeling nodig hebben, werd de combinatie van rituximab en chemotherapie, mogelijk gevolgd door rituximab-onderhoud, in veel landen een nieuwe standaard.
In deze setting van een chemotherapie-vrije strategie is de klinische studie van rituximab-combinaties met andere immunotherapieën of met nieuwe gerichte middelen duidelijk relevant. Veelbelovende resultaten zijn ook gemeld met de combinatie van rituximab en lenalidomide.
De combinatie van rituximab en ibrutinib is getest in klinische onderzoeken en bleek goed verdragen en werkzaam te zijn. Aangezien ibrutinib betere resultaten lijkt te behalen wanneer het gedurende langere tijd wordt toegediend, zoals aangetoond bij CLL, hebben de onderzoekers ervoor gekozen om de combinatie met rituximab te vergelijken met het verlengde schema met alleen rituximab dat al zeer actief bleek te zijn in de SAKK 35/03-studie.
SAKK heeft een lange traditie in de behandeling van FL-patiënten met een chemotherapievrije behandeling op basis van rituximab. Dit is een wereldwijde bijzondere situatie, waardoor er samenwerking ontstaat tussen belangrijke partners voor klinische proeven op dit gebied.
Het doel van de studie is het onderzoeken van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van de behandelingscombinatie van Ibrutinib en Rituximab voor patiënten met gevorderd folliculair lymfoom die therapie nodig hebben.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Aalborg, Denemarken, 9000
- Aalborg Universitetshospital
-
Aarhus, Denemarken, 8000
- Aarhus University Hospital
-
Copenhagen, Denemarken, 2100
- Rigshospitalet
-
Odense C, Denemarken, 5000
- Odense Universitetshospital
-
-
-
-
-
Helsinki, Finland, 00029 HUS
- Helsinki University Hospital
-
Kuopio, Finland, 70029
- Kuopio University Hospital
-
Tampere, Finland, 33521
- University Hospital Tampere Radius
-
Turku, Finland, 20520
- Turku University Hospital
-
-
-
-
-
Bergen, Noorwegen, 5021
- Haukeland University Hospital
-
Oslo, Noorwegen, 424
- Oslo University Hospital
-
Stavanger, Noorwegen, 4011
- Stavanger University Hospital
-
Tromsø, Noorwegen, 9038
- Universitetssykehuset i Nord-Norge
-
-
-
-
-
Feldkirch, Oostenrijk, 6800
- Akademisches Lehrkrankenhaus Feldkirch
-
-
-
-
-
Luleå, Zweden, 971 80
- Sunderby Hospital
-
Lund, Zweden, 221 85
- Skånes universitetssjukhus
-
Solna, Zweden, 17165
- Karolinska University Hospital
-
Stockholm, Zweden, 141 86
- Karolinska University Hospital
-
Umeå, Zweden, 901 85
- University Hospital of Umeå
-
Örebro, Zweden, 701 85
- Örebro University Hospital
-
-
-
-
-
Aarau, Zwitserland, CH-5001
- Hirslanden Klinik Aarau
-
Aarau, Zwitserland, CH-5001
- Kantonspital Aarau
-
Baar, Zwitserland, 6340
- Zuger Kantonsspital
-
Baden, Zwitserland, CH-5404
- Kantonsspital Baden
-
Basel, Zwitserland, CH-4016
- St. Claraspital AG
-
Basel, Zwitserland, CH-4031
- Universitaetsspital Basel
-
Bellinzona, Zwitserland, 6500
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana - Ospedale Regionale Bellinzona e Valli
-
Bern, Zwitserland, CH-3010
- Inselspital, Bern
-
Brig, Zwitserland, 3900
- Spitalzentrum Oberwallis - Brig
-
Bruderholz, Zwitserland, CH-4101
- Kantonsspital Bruderholz
-
Genève 14, Zwitserland, 1211
- Hopitaux Universitaires de Geneve
-
Lausanne, Zwitserland, 1004
- Centre de Chimiothérapie Anti-Cancéreuse SA (CCAC)
-
Liestal, Zwitserland, 4410
- Kantonsspital Baselland
-
Luzerne, Zwitserland, CH-6000
- Kantonsspital Luzern
-
Münsterlingen, Zwitserland, 8596
- Spital Thurgau (Kantonsspital Münserlingen und Frauenfeld)
-
Olten, Zwitserland, CH-4600
- Kantonsspital Olten
-
Sion, Zwitserland, 1951
- Hôpital du Valais - CHCVR
-
St. Gallen, Zwitserland, CH-9007
- Kantonsspital - St. Gallen
-
Thun, Zwitserland, CH-3600
- Spital STS AG
-
Winterthur, Zwitserland, 8401
- Kantonsspital Winterthur
-
Zürich, Zwitserland, 8091
- Universitätsspital Zürich
-
Zürich, Zwitserland, 8063
- Stadtspital Triemli
-
Zürich, Zwitserland, CH-8032
- Onkozentrum Hirslanden
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens ICH/GCP-richtlijnen
- Histologisch bevestigd FL CD20+; graad 1, 2, 3a; stadium III+IV; stadium II niet geschikt voor radiotherapie; allemaal FLIPI
- Tumorspecimens (glaasjes of blok) beschikbaar voor pathologische beoordeling
Systemische therapie nodig (er moet aan ten minste één van de volgende indicaties worden voldaan):
- Symptomatische ziekte
- Omvangrijke ziekte (≥ 6 cm)
- Gestage, klinisch significante progressie van elke tumorlaesie gedurende ten minste 3 maanden
- B-symptomen (gewichtsverlies > 10% in 6 maanden, doorweekt nachtelijk zweten, koorts > 38°C niet door infectie)
- Anemie (hemoglobine < 100 g/l) of trombocytopenie (bloedplaatjes 50-100 x 109/l) door lymfoom
- Ten minste één tweedimensionaal meetbare laesie met een langste diameter (LDi) ≥ 15 mm in contrastversterkte 18F-FDG PET/CT*-scan
- FDG-gretige tumorlaesie in contrastversterkte 18F-FDG PET/CT*-scan
- Leeftijd 18-85 jaar
- WHO-prestatiestatus 0-2
Adequate beenmergfunctie:
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,0 x 109/L onafhankelijk van groeifactorondersteuning
- Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l of ≥ 50 x 109/l bij betrokkenheid van het beenmerg onafhankelijk van transfusieondersteuning in beide situaties
Adequate leverfunctie:
- Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN)
- Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN tenzij bilirubinestijging het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong
Adequate nierfunctie:
• Serumcreatinine ≤ 2 x ULN en gecorrigeerde berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min/1,73 m2.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd hebben een negatieve zwangerschapstest in serum (bèta-humaan choriongonadotrofine) of urine bij de screening.
- Patiëntcompliantie en geografische nabijheid zorgen voor een goede stagering en follow-up.
Uitsluitingscriteria:
- Tumormassa vereist een snelle respons
- Bekend lymfoom van het centrale zenuwstelsel
- Eerdere systemische FL-therapieën
- Grote operatie 4 weken voorafgaand aan randomisatie
- Eerdere of gelijktijdige maligniteit gediagnosticeerd binnen 3 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ of gelokaliseerde niet-melanoom huidkanker
- Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
- Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification
- Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief hepatitis C-virus of actieve hepatitis B-virusinfectie of een ongecontroleerde actieve systemische infectie die intraveneuze (i.v.) antibiotica vereist
- Gelijktijdige ziekten die antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten vereisen (bijv. fenprocoumon), factor Xa-remmers (bijv. rivaroxaban, apixaban), directe trombineremmers (bijv. dabigatran) of bloedplaatjesremmers/bloedplaatjesaggregatieremmers. Aspirine is toegestaan (tot 300 mg/dag).
- Gelijktijdige ziekten die behandeling met sterke of matige CYP3A-remmers vereisen (zie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/)
- Alle gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met de proefgeneesmiddelen volgens de goedgekeurde productinformatie of bekende overgevoeligheid voor proefgeneesmiddelen
- Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of andere antikankertherapie, behandeling in een klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
- Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins 4 weken voorafgaand aan randomisatie
- Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van Ibrutinib-capsules kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
- Psychische stoornis die het begrijpen van informatie over proefgerelateerde onderwerpen onmogelijk maakt, geïnformeerde toestemming geeft of de therapietrouw voor orale inname van geneesmiddelen belemmert
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Patiënten die de afgelopen 4 weken regelmatig corticosteroïden hebben gebruikt, tenzij toegediend in een dosis equivalent aan prednison ≤ 15 mg/dag voor andere indicaties dan lymfoom of aan lymfoom gerelateerde symptomen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Rituximab/Ibrutinib
Ibrutinib capsules gedurende 24 maanden (104 weken) dagelijks (altijd op hetzelfde tijdstip) in een dosis van 560 mg (4 x 140 mg capsules)
|
Patiënten zullen door de onderzoeker geïnstrueerd worden om de hoeveelheid van 560 mg Ibrutinib/Placebo (4 x 140 mg capsules) eenmaal daags oraal in te nemen met een glas water elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Andere namen:
Rituximab 375 mg/m2 moet i.v. voor de eerste vier (4) infusies bij alle patiënten.
Na i.v.m.
toediening van Rituximab voor de inductietherapie kan de toedieningswijze worden gewijzigd in s.c.
(1400 mg) in de onderhoudsfase afhankelijk van de lokale zorgstandaard.
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Rituximab/Placebo
Placebo als comparator voor 24 maanden (dagelijks 4 capsules altijd op hetzelfde tijdstip)
|
Rituximab 375 mg/m2 moet i.v. voor de eerste vier (4) infusies bij alle patiënten.
Na i.v.m.
toediening van Rituximab voor de inductietherapie kan de toedieningswijze worden gewijzigd in s.c.
(1400 mg) in de onderhoudsfase afhankelijk van de lokale zorgstandaard.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
CR na 24 maanden bepaald door PET/CT-scan door het IRR-panel
Tijdsspanne: op 24 maanden
|
De evaluatie van CR wordt beschreven volgens de Cheson-criteria. Elke beoordeling binnen een periode van week 102 tot week 118 (inclusief) wordt beschouwd als de 24 maanden responsbeoordeling voor het bepalen van de CR-status.
Daarnaast wordt voor deze specifieke gevallen de CR-status als volgt bepaald:
|
op 24 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
CR na 30 maanden bepaald door PET/CT-scan door het IRR-panel
Tijdsspanne: op 30 maanden
|
op 30 maanden
|
|
|
MRD-evaluatie
Tijdsspanne: basislijn en week 106
|
MRD-evaluatie zal worden uitgevoerd met behulp van op real-time PCR (polymerasekettingreactie) gebaseerde methoden in perifeer bloed en beenmerg bij baseline en week 106.
Het percentage patiënten dat MRD-negativiteit bereikt, wordt berekend voor elk belangrijk tijdstip.
|
basislijn en week 106
|
|
Algehele respons (OF)
Tijdsspanne: op 24 weken
|
OF wordt gedefinieerd als:
|
op 24 weken
|
|
Duur van volledige respons (DUR)
Tijdsspanne: op 12 of 24 weken of daarna
|
De duur van CR wordt berekend vanaf het moment dat aan de criteria voor CR wordt voldaan, tot de documentatie van terugval daarna.
Alleen patiënten met een CR worden in deze analyse opgenomen.
|
op 12 of 24 weken of daarna
|
|
Progressievrije overleving (PFS) (PFS)
Tijdsspanne: op 12 of 24 weken of daarna
|
PFS wordt berekend vanaf randomisatie tot de eerste gebeurtenis van belang:
|
op 12 of 24 weken of daarna
|
|
Gebeurtenisvrij overleven (EFS)
Tijdsspanne: 12, 24 of 52 weken
|
Voorvalvrije overleving (tijd tot falen van de behandeling) wordt berekend vanaf randomisatie tot voortijdige stopzetting van de onderzoeksbehandeling om welke reden dan ook (bijv. toxiciteit, voorkeur van de patiënt, starten van een nieuwe behandeling zonder gedocumenteerde progressie, secundaire maligniteit of overlijden).
|
12, 24 of 52 weken
|
|
Tijd tot volgende antilymfoomtherapie (TTNT)
Tijdsspanne: op 12 of 24 weken of daarna
|
Dit wordt berekend vanaf de randomisatie tot de start van de eerste off-trial antilymfoombehandeling.
Patiënten die geen off-trial anti-lymfoombehandeling krijgen, zullen bij het laatste vervolgbezoek worden gecensureerd.
|
op 12 of 24 weken of daarna
|
|
Bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: record tijdens de behandelingsfase (tot 30 dagen na de laatste medicijntoediening)
|
AE's worden geëvalueerd met behulp van de NCI CTCAE v4.0
|
record tijdens de behandelingsfase (tot 30 dagen na de laatste medicijntoediening)
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Emanuele Zucca, Prof, Oncology Institute of Southern Switzerland IOSI, Bellinzona
- Studie stoel: Bjørn Østenstad, MD, Oslo University Hospital
- Studie stoel: Björn Wahlin, MD, Karolinska University Hospital, Stockholm
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Lymfoom, non-Hodgkin
- Lymfoom
- Lymfoom, folliculair
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Enzymremmers
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunologische factoren
- Antineoplastische middelen, immunologisch
- Proteïnekinaseremmers
- Tyrosinekinaseremmers
- Rituximab
- Ibrutinib
Andere studie-ID-nummers
- SAKK 35/14
- 2015-001487-19 (EudraCT-nummer)
- SNCTP000001327 (Andere identificatie: SNCTP)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .