Rituximab con o sin ibrutinib para pacientes con linfoma folicular avanzado

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las directrices ICH/GCP
• FL CD20+ confirmado histológicamente; grado 1, 2, 3a; estadio III+IV; estadio II no apto para radioterapia; todo FLIPI
• Muestras de tumores (portaobjetos o bloques) disponibles para revisión patológica

• En necesidad de terapia sistémica (se debe cumplir al menos una de las siguientes indicaciones):

  • enfermedad sintomática
  • Enfermedad voluminosa (≥ 6 cm)
  • Progresión constante y clínicamente significativa durante al menos 3 meses de cualquier lesión tumoral
  • Síntomas B (pérdida de peso > 10 % en 6 meses, sudoración nocturna abundante, fiebre > 38 °C no debida a infección)
  • Anemia (hemoglobina < 100 g/L) o trombocitopenia (plaquetas 50-100 x 109/L) por linfoma
• Al menos una lesión medible bidimensionalmente con un diámetro más largo (LDi) ≥ 15 mm en una exploración PET/CT* 18F-FDG con contraste
• Lesión tumoral ávida de FDG en 18F-FDG PET/CT* con contraste
• Edad 18-85 años
• Estado funcional de la OMS 0-2

• Función adecuada de la médula ósea:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1,0 x 109/L independiente del apoyo del factor de crecimiento
  • Plaquetas ≥ 100 x 109/L o ≥ 50 x 109/L si afectación de la médula ósea independientemente del soporte transfusional en cualquier situación

• Función hepática adecuada:

  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático

• Función renal adecuada:

  • Creatinina sérica ≤ 2 x LSN y aclaramiento de creatinina calculado corregido ≥ 40 ml/min/1,73 m2.

• Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta) u orina negativa en la selección.
• El cumplimiento del paciente y la proximidad geográfica permiten una estadificación y un seguimiento adecuados.

Criterio de exclusión:

• Masa tumoral que requiere una respuesta rápida
• Linfoma del sistema nervioso central conocido
• Terapias previas de LF sistémico
• Cirugía mayor 4 semanas antes de la aleatorización
• Neoplasia maligna previa o concomitante diagnosticada dentro de los 3 años, con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente o cáncer de piel no melanoma localizado
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C activo o el virus de la hepatitis B activo o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (i.v.).
• Enfermedades concomitantes que requieran anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. fenprocumona), inhibidores del factor Xa (p. rivaroxabán, apixabán), inhibidores directos de la trombina (p. dabigatrán) o inhibidores plaquetarios/agentes antiplaquetarios. Se permite la aspirina (hasta 300 mg/día).
• Enfermedades concomitantes que requieran tratamiento con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/)
• Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo de acuerdo con la información del producto aprobado o hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo
• Tratamiento concurrente con otros medicamentos experimentales u otra terapia contra el cáncer, tratamiento en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores al ingreso al ensayo
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas 4 semanas antes de la aleatorización
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Trastorno psiquiátrico que impide comprender la información de los temas relacionados con el ensayo, dar consentimiento informado o interferir con el cumplimiento de la ingesta oral de medicamentos
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Pacientes que toman corticosteroides regularmente durante las últimas 4 semanas, a menos que se administren a una dosis equivalente a Prednisona ≤ 15 mg/día para indicaciones distintas al linfoma o síntomas relacionados con el linfoma