Iloprost voor overbrugging naar harttransplantatie bij PH (BRIDGE)

Wetenschappelijke achtergrond Bij veel patiënten met ernstig linkerhartfalen (LHF) treedt tijdens de follow-up een chronische pulmonale hypertensie (PH) op die leidt tot een remodellering van de longslagaders met een toename van de pulmonale arteriële druk (PAP), pulmonale vasculaire weerstand (PVR) en transpulmonale gradiënt (TPG). Volgens de International Society for Heart and Lung Transplantation en het Duitse Permanent Comité voor orgaantransplantatie is harttransplantatie gecontra-indiceerd als de waarden van PAP, PVR en/of TPG hoger zijn dan 40 mmHg, 240 dyn x s x cm-5 en 15 mmHg, respectievelijk. Zelfs als de patiënten slechts licht verhoogde hemodynamische waarden vertonen op het moment van aanvraag voor transplantatie, bereiken waarden meestal de respectieve uitsluitingsgrenzen tijdens de wachttijd. Patiënten die gedeeltelijk zijn aangemeld voor transplantatie, zijn niet langer verkiesbaar voor orthotope harttransplantatie (OHT) op het moment dat een geschikt donororgaan is geïdentificeerd. Ondertussen loopt de tijd op de wachtlijst voor harttransplantatie op. In 2001 ondergingen patiënten die op de wachtlijst stonden binnen een jaar een harttransplantatie. Daarentegen stonden er 972 patiënten op de wachtlijst terwijl er in 2011 slechts 325 harttransplantaties in Duitsland werden uitgevoerd (www.eurotransplant.nl).

Op dit moment is er geen specifieke therapie voor PH als gevolg van linkerhartziekte beschikbaar (Galie 2009), behandeling met PAH-middelen wordt niet aanbevolen vanwege gebrek aan gegevens (Rosenkranz 2011).

Er zijn weinig studies met PH-gerichte medicatie binnen deze indicatie. Fosfodiësteraseremmers (bijv. Sildenafil), endothelinereceptorantagonisten en prostacycline zijn mogelijke middelen voor de behandeling van PH tijdens de wachttijd voor een harttransplantatie.

Iloprost is een synthetisch analoog van Prostacycline PGI2. Iloprost verwijdt de systemische en pulmonale arteriële vaatbedden, wat leidt tot een verlaging van de bloeddruk.

In een eerdere studie dienden de onderzoekers Iloprost (ILO) in de vorm van een aërosol toe aan 14 patiënten met pulmonale hypertensie als gevolg van chronisch hartfalen op de wachtlijst voor harttransplantatie. Iloprost veroorzaakte een significante verlaging van de pulmonale arteriële druk en pulmonale vasculaire weerstand zonder ernstige bijwerkingen en was effectiever dan stikstofmonoxide (Sablotzky, Grünig et al. 2002, 2003). In een retrospectief niet-gecontroleerd onderzoek bij 51 patiënten die wachtten op een orthotope harttransplantatie veroorzaakte iloprost-inhalatie een significante afname van de PVR (van 458 dyn x s x cm-5 naar 345 dyn x s x cm-5), een significante afname van de TPG (21 mmHg naar 17 mmHg ), en een significante verbetering van de cardiale index (CI) van 2,09 l/min/m2 naar 2,23 l/min/m2 (Schulz et al., 2010). In een retrospectieve niet-gecontroleerde studie verbeterde een lage dosis Bosentan de hemodynamische parameters en de 1-jaarsoverleving bij 82 patiënten met eindstadium hartfalen op de wachtlijst voor harttransplantatie (Hefke et al., 2011).

Binnen deze indicatie ontbreken gerandomiseerde gecontroleerde trials. Sildenafil is vanwege contra-indicaties geen eerste keus medicijn en veel patiënten die wachten op OHT worden behandeld met nitraat (medicatie vanwege coronaire hartziekte). Daarentegen heeft geïnhaleerd iloprost gunstige effecten op de coronaire perfusie. Bij deze indicatie is het bijwerkingenprofiel van geïnhaleerd iloprost met betrekking tot frequentie en tijdsafhankelijkheid echter nog niet duidelijk. In Duitsland wordt geïnhaleerd iloprost toegediend door het I-Neb AAD-systeem dat een nauwkeurige, reproduceerbare dosis van het geneesmiddel mogelijk maakt.

Vanwege de positieve resultaten in retrospectieve analyses en bij de behandeling van patiënten met pulmonale hypertensie lijkt de start van deze proof-of-concept studie gerechtvaardigd.