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Iloprost pour le pontage avec la transplantation cardiaque en PH (BRIDGE)

19 décembre 2019 mis à jour par: Prof. Dr. med. Ekkehard Gruenig, Heidelberg University

Iloprost pour le pontage vers la transplantation cardiaque chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire et d'insuffisance cardiaque gauche Un essai randomisé, contrôlé, en double aveugle, en groupes parallèles, de preuve de concept

Justification de l'essai Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'iloprost inhalé chez les patients naïfs de traitement atteints d'insuffisance cardiaque gauche et d'hypertension pulmonaire, qui sont sur la liste d'attente pour une transplantation cardiaque orthotopique. Comme les patients présentent souvent des valeurs hémodynamiques croissantes en attendant un organe donneur, la transplantation devient impossible au moment de l'identification d'un organe donneur approprié lorsque les limites d'exclusion sont atteintes. Par conséquent, il existe un grand besoin d'amélioration et de stabilisation des valeurs hémodynamiques des patients en tant que PVR, PAP et TPG. Dans une étude rétrospective non contrôlée, l'Iloprost inhalé a déjà montré un effet bénéfique sur l'hémodynamique en tant que réduction de PVR, TPG et CI (Schulz 2010). Le traitement par l'iloprost inhalé pourrait stabiliser l'hémodynamique et empêcher que les patients soient classés comme inéligibles au moment où un organe donneur approprié est identifié.

Cependant, le profil d'effets indésirables concernant la fréquence et la dépendance au temps doit être encore validé pour montrer la sécurité et la tolérabilité de l'iloprost inhalé dans cette indication.

Tous les patients peuvent être transférés dans une période d'observation à long terme sous surveillance médicale avec un traitement par iloprost inhalé.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Contexte scientifique Chez de nombreux patients atteints d'insuffisance cardiaque gauche (LHF) sévère, une hypertension pulmonaire (PH) chronique survient au cours du suivi, entraînant un remodelage des artères pulmonaires avec une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP), de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) et gradient transpulmonaire (TPG). Selon la Société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire et le Comité permanent allemand sur la transplantation d'organes, la transplantation cardiaque est contre-indiquée si les valeurs de PAP, PVR et/ou TPG sont supérieures à 40 mmHg, 240 dyn x s x cm-5 et 15 mmHg, respectivement. Même si les patients ne présentent que des valeurs hémodynamiques légèrement élevées au moment de la demande de transplantation, les valeurs atteignent le plus souvent les limites d'exclusion respectives pendant la période d'attente. Les patients inscrits pour une transplantation partielle ne sont plus éligibles pour une transplantation cardiaque orthotopique (THO) au moment de l'identification d'un organe donneur approprié. Entre-temps, le temps sur la liste d'attente pour une transplantation cardiaque s'allonge. En 2001, les patients inscrits sur la liste d'attente recevaient une transplantation cardiaque dans l'année. En revanche, 972 patients étaient sur liste d'attente alors que seulement 325 transplantations cardiaques ont été réalisées en Allemagne en 2011 (www.eurotransplant.nl).

À l'heure actuelle, aucune thérapie spécifique pour l'HTP due à une cardiopathie gauche n'est disponible (Galie 2009), le traitement avec des agents de l'HTAP n'est pas recommandé en raison du manque de données (Rosenkranz 2011).

Il n'y a que peu d'études avec des médicaments ciblant l'HTP dans cette indication. Inhibiteurs de la phosphodiestérase (par ex. Le sildénafil), les antagonistes des récepteurs de l'endothéline et la prostacycline sont des agents potentiels pour le traitement de l'HTP pendant la période d'attente d'une transplantation cardiaque.

L'iloprost est un analogue synthétique de la prostacycline PGI2. L'iloprost dilate les lits vasculaires artériels systémiques et pulmonaires entraînant une réduction de la pression artérielle.

Dans une étude précédente, les chercheurs ont administré de l'Iloprost en aérosol (ILO) à 14 patients souffrant d'hypertension pulmonaire due à une insuffisance cardiaque chronique sur la liste d'attente pour une transplantation cardiaque. L'iloprost a entraîné une réduction significative de la pression artérielle pulmonaire et de la résistance vasculaire pulmonaire sans effets secondaires graves et a été plus efficace que l'oxyde nitrique (Sablotzky, Grünig et al. 2002, 2003). Dans une étude rétrospective non contrôlée chez 51 patients en attente de transplantation cardiaque orthotopique, l'inhalation d'iloprost a entraîné une diminution significative de la PVR (de 458 dyn x s x cm-5 à 345 dyn x s x cm-5), une diminution significative du TPG (21 mmHg à 17 mmHg ), et une amélioration significative de l'indice cardiaque (IC) de 2,09 l/min/m2 à 2,23 l/min/m2 (Schulz et al., 2010). Dans une étude rétrospective non contrôlée, le bosentan à faible dose a amélioré les paramètres hémodynamiques et le taux de survie à 1 an chez 82 patients atteints d'insuffisance cardiaque en phase terminale sur la liste d'attente pour une transplantation cardiaque (Hefke et al., 2011).

Il manque des essais contrôlés randomisés dans cette indication. Le sildénafil n'est pas un médicament de premier choix en raison de contre-indications et de même que de nombreux patients en attente d'HTO sont traités avec du nitrate (médicament dû à une maladie coronarienne). En revanche, l'iloprost inhalé a des effets avantageux sur la perfusion coronarienne. Cependant, dans cette indication, le profil des effets indésirables de l'iloprost inhalé en termes de fréquence et de dépendance au temps n'est pas encore clair. En Allemagne, l'iloprost inhalé est administré par le système I-Neb AAD qui permet une dose précise et reproductible du médicament.

En raison des résultats positifs dans les analyses rétrospectives et dans le traitement des patients souffrant d'hypertension pulmonaire, l'initiation de cette étude de preuve de concept semble justifiée.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Bad Oeynhausen, Allemagne, 32545
        • Klinik für Thorax- und Kardiovaskularchirurgie
      • Heidelberg, Allemagne, 69126
        • Thoraxclinic at the University of Heidelberg

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients féminins et masculins de toute origine ethnique atteints d'insuffisance cardiaque gauche et d'HTP secondaire
  • Avoir fêté son 18e anniversaire lors de la visite 1 (jour -7 à -1) de l'étude
  • Consentement éclairé écrit (doit être disponible avant l'inscription à l'essai)
  • Classe fonctionnelle III-IV modifiée de l'OMS

  • PH diagnostiquée par cathéter cardiaque droit montrant :

    • Pression artérielle pulmonaire moyenne initiale (PAPm) ≥ 25 mmHg
    • Résistance vasculaire pulmonaire (RVP) initiale > 230 dyn x s x cm-5
    • Gradient transpulmonaire (TPG) initial > 15 mm Hg
  • Échocardiogramme lors de la visite 1/jour -7 à -1 compatible avec une PH secondaire, en particulier des signes d'hypertrophie ou de dilatation ventriculaire droite et l'absence de sténose de la valve mitrale
  • Les patients recevant un traitement conventionnel maximal pour l'insuffisance cardiaque gauche conformément aux directives actuelles (ISHLT Guidelines 2006), y compris un traitement intensifié avec des diurétiques et qui ont été stables pendant au moins 2 mois avant d'entrer dans l'étude (c'est-à-dire pas de décompensations aiguës nécessitant une injection i.v. traitement diurétique).
  • À l'exception des diurétiques, des vasodilatateurs et des antihypertenseurs, il ne faut pas s'attendre à ce que le traitement médical change pendant toute la période d'étude de 12 semaines.
  • Test de grossesse négatif (β-HCG ou bandelette urinaire) au début de l'essai et contraception appropriée tout au long de l'étude pour les femmes en âge de procréer.
  • Capable de comprendre et de signer le formulaire de consentement éclairé
  • Capacité du sujet à comprendre le caractère et les conséquences individuelles de l'essai clinique

Critère d'exclusion:

  • PH de toute cause autre que celle autorisée dans les critères d'entrée, par ex. concomitante à une hypertension portale, une cardiopathie congénitale complexe, un shunt inversé, une infection par le VIH anamestique, une suspicion de maladie veino-occlusive pulmonaire sur la base d'un œdème pulmonaire lors d'un précédent test de vasoréactivité ou sur des résultats anormaux compatibles avec ce diagnostic (lignes septales ou œdème pulmonaire détectés antérieurement à haute tomodensitométrie de résolution), malformations valvulaires congénitales ou acquises avec troubles de la fonction myocardique cliniquement pertinents non liés à l'hypertension pulmonaire
  • Contre-indication au cathétérisme cardiaque droit
  • Maladie pulmonaire sévère : VEMS/CVF < 0,5 et capacité pulmonaire totale < 70 % de la valeur normale
  • Tout sujet ayant reçu un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant le début de cette étude ou qui doit recevoir un autre médicament expérimental au cours de cette étude
  • Tout médicament spécifique à l'HTAP (ARE, PDE-5-I, Prostacyclines) au cours des 30 derniers jours précédant l'inclusion (randomisation).
  • Intolérance connue au traitement par inhalation
  • Conditions dans lesquelles les effets de l'iloprost inhalé sur les plaquettes peuvent augmenter le risque d'hémorragie (par ex. ulcères peptiques actifs, traumatismes et hémorragies intracrâniennes).
  • Maladie coronarienne sévère ou angor instable, infarctus du myocarde au cours des six derniers mois
  • Événements cérébrovasculaires (par ex. accident vasculaire cérébral) au cours des 3 derniers mois
  • Maladie hépatique active, porphyrie ou élévations des transaminases sériques > 3 x LSN (limite supérieure de la normale) ou bilirubine > 1,5 x LSN
  • Concentration d'hémoglobine inférieure à 75 % de la limite inférieure de la normale
  • Pression artérielle systolique < 85 mmHg
  • Antécédents ou suspicion d'incapacité à coopérer de manière adéquate
  • Grossesse et allaitement
  • Antécédents d'hypersensibilité au médicament expérimental ou à tout médicament de structure chimique similaire ou à tout excipient présent dans la forme pharmaceutique du médicament expérimental

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Iloprost inhalé
2 inhalations par jour de 2,5 µg d'Iloprost [Ventavis®] par inhalation jusqu'à un maximum de 6 inhalations par jour de 5 µg d'Iloprost par inhalation (dose quotidienne totale 5 - 30 µg) seront effectuées en fonction de l'état de santé de chaque patient.
Médicament: Iloprost inhalé
L'effet du traitement sera contrôlé à chaque visite d'étude et la dose et/ou la fréquence d'inhalation seront adaptées.
Autres noms:
  • Ilomédine
Comparateur placebo: Placebo inhalé
2 à 6 inhalations maximum par jour de solution placebo (PLA) seront réalisées. Le médicament à l'étude sera inhalé à l'aide du système de nébulisation portatif à technologie de maille vibrante I-Neb AAD.
Médicament: Placebo
solution pour inhalation placebo
Autres noms:
  • placebo inhalé

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
la sécurité et la tolérabilité mesurées par les taux d'événements indésirables
Délai: ligne de base jusqu'à la fin de l'étude après 12 semaines
L'objectif principal de l'essai clinique est d'acquérir les premières données sur la sécurité et la tolérabilité d'Ilorpost inhalé chez les patients insuffisants cardiaques gauches inscrits sur la liste d'attente pour une transplantation cardiaque orthotopique. Cet essai de preuve de concept vise à évaluer le profil de tolérance de l'iloprost inhalé dans cette indication.
ligne de base jusqu'à la fin de l'étude après 12 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
hémodynamique pression auriculaire droite
Délai: ligne de base vs 12 semaines
Le cathétérisme cardiaque droit sera effectué au niveau du creux, au moins 4 heures après la dernière inhalation du médicament à l'étude, selon 4 à 8 périodes de demi-vie.
ligne de base vs 12 semaines
pression artérielle pulmonaire hémodynamique
Délai: ligne de base vs 12 semaines
Le cathétérisme cardiaque droit sera effectué au niveau du creux, au moins 4 heures après la dernière inhalation du médicament à l'étude, selon 4 à 8 périodes de demi-vie.
ligne de base vs 12 semaines
pression artérielle pulmonaire hémodynamique
Délai: ligne de base vs 12 semaines
Le cathétérisme cardiaque droit sera effectué au niveau du creux, au moins 4 heures après la dernière inhalation du médicament à l'étude, selon 4 à 8 périodes de demi-vie.
ligne de base vs 12 semaines
hémodynamique Débit cardiaque
Délai: ligne de base vs 12 semaines
Le cathétérisme cardiaque droit sera effectué au niveau du creux, au moins 4 heures après la dernière inhalation du médicament à l'étude, selon 4 à 8 périodes de demi-vie.
ligne de base vs 12 semaines
hémodynamique Index cardiaque
Délai: ligne de base vs 12 semaines
Le cathétérisme cardiaque droit sera effectué au niveau du creux, au moins 4 heures après la dernière inhalation du médicament à l'étude, selon 4 à 8 périodes de demi-vie.
ligne de base vs 12 semaines
hémodynamique saturation veineuse en oxygène
Délai: ligne de base vs 12 semaines
Le cathétérisme cardiaque droit sera effectué au niveau du creux, au moins 4 heures après la dernière inhalation du médicament à l'étude, selon 4 à 8 périodes de demi-vie.
ligne de base vs 12 semaines
Échocardiographie pression artérielle pulmonaire systolique
Délai: ligne de base vs 12 semaines
ligne de base vs 12 semaines
Indice Tei échocardiographique
Délai: ligne de base vs 12 semaines
ligne de base vs 12 semaines
Échocardiographie zone auriculaire droite
Délai: ligne de base vs 12 semaines
ligne de base vs 12 semaines
Échocardiographie région ventriculaire droite
Délai: ligne de base vs 12 semaines
ligne de base vs 12 semaines
Échocardiographie plan annulaire tricuspide excursion systolique
Délai: ligne de base vs 12 semaines
ligne de base vs 12 semaines
Fonction pompe ventriculaire gauche en échocardiographie
Délai: ligne de base vs 12 semaines
ligne de base vs 12 semaines
Classe fonctionnelle OMS
Délai: ligne de base vs 12 semaines
ligne de base vs 12 semaines
Tests de la fonction pulmonaire et analyse des gaz sanguins
Délai: ligne de base vs 12 semaines
Test de la fonction pulmonaire : pléthysmographie corporelle (méthode préférée) comprenant la capacité vitale forcée, le volume expiratoire forcé en une seconde, le pourcentage du VEMS, le débit expiratoire maximal, le débit expiratoire forcé, le volume pulmonaire, le monoxyde de carbone à diffusion limitée, l'analyse des gaz sanguins : sang capillaire ou artériel analyse de gaz; pression partielle d'oxygène et de dioxyde de carbone, saturation en oxygène, oxygène supplémentaire "oui" ou "non" (si le patient reçoit de l'oxygène supplémentaire, la quantité sera enregistrée dans le CRF en litres/minute)
ligne de base vs 12 semaines
Distance de marche de 6 minutes et score de dyspnée de Borg (CR 10)
Délai: ligne de base vs 12 semaines
sera effectué conformément aux directives de l'ATS. La tension artérielle, la fréquence cardiaque et la saturation en oxygène seront mesurées avant et après le test.
ligne de base vs 12 semaines
Qualité de Vie SF 36- questionnaire
Délai: ligne de base vs 12 semaines
ligne de base vs 12 semaines
Qualité de vie CAMPHRE
Délai: ligne de base vs 12 semaines
ligne de base vs 12 semaines
Pression artérielle
Délai: ligne de base vs 12 semaines
la tension artérielle et la fréquence cardiaque seront mesurées après que le patient a été au repos pendant au moins 5 minutes.
ligne de base vs 12 semaines
mesures de la fréquence cardiaque
Délai: ligne de base vs 12 semaines
la tension artérielle et la fréquence cardiaque seront mesurées après que le patient a été au repos pendant au moins 5 minutes.
ligne de base vs 12 semaines
Électrocardiographie
Délai: de base à 12 semaines
Pour dériver les ECG, les patients doivent toujours être en position couchée. Les ECG doivent être obtenus après une période de repos d'au moins 10 minutes. L'investigateur examinera les ECG pour les EI potentiels.
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique Hématologie
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique Leucocytes
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Érythrocytes de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
hémoglobine, hématocrite, plaquettes Substrats Bilirubine, LDL/HDL, cholestérol, triglycérides, créatinine, acide urique, urée, protéines totales, albumine, glucose Électrolytes Sodium, potassium, calcium, chlorure Enzymes SGOT/ASAT, SGPT/ALAT, Gamma-GT, GLDH, AP, LDH, CK Autres INR, PTT, test β-HCG pour les femmes en âge de procréer à V1 ; Biomarqueurs V5 et V6 CRP, NT-proBNP
de base à 12 semaines
Hémoglobine de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Hématocrite de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Plaquettes de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Substrats de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique Bilirubine
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique LDL/HDL
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Cholestérol de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Triglycérides de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Créatinine de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Acide urique de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Urée de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Protéine totale de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Albumine de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Glycémie de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique Électrolytes
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Sodium de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Potassium de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Calcium de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Chlorure de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique SGOT/ASAT
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique SGPT/ALAT
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique Gamma-GT
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique GLDH
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
AP de laboratoire clinique
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique LDH
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique CK
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique INR
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique PTT
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Test de laboratoire clinique β-HCG pour les femmes en âge de procréer à
Délai: V1 ; V5 et V6
V1 ; V5 et V6
Laboratoire clinique CRP
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines
Laboratoire clinique NT-proBNP
Délai: de base à 12 semaines
de base à 12 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Heidelberg University

Collaborateurs

Bayer

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ekkehard Grünig, MD, Thoraxclinic at the University Hospital Heidelberg

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 février 2015

Achèvement primaire (Réel)

17 mars 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

17 mars 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 octobre 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 juin 2015

Première publication (Estimation)

26 juin 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

23 décembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

19 décembre 2019

Dernière vérification

1 décembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IG 43
  • 2013-001613-33 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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