Iloprost per il bridging al trapianto di cuore in PH (BRIDGE)

Background scientifico In molti pazienti con grave insufficienza cardiaca sinistra (LHF) durante il follow-up si verifica un'ipertensione polmonare cronica (PH) che porta a un rimodellamento delle arterie polmonari con un aumento della pressione arteriosa polmonare (PAP), delle resistenze vascolari polmonari (PVR) e gradiente transpolmonare (TPG). Secondo l'International Society for Heart and Lung Transplantation e il German Standing Committee on Organ Transplantation, il trapianto cardiaco è controindicato se i valori di PAP, PVR e/o TPG sono superiori a 40 mmHg, 240 dyn x s x cm-5 e 15 mmHg, rispettivamente. Anche se i pazienti mostrano valori emodinamici solo leggermente elevati al momento della domanda di trapianto, i valori raggiungono molto spesso i rispettivi limiti di esclusione durante il periodo di attesa. I pazienti iscritti per il trapianto parziale non sono più eleggibili per il trapianto di cuore ortotopico (OHT) al momento dell'identificazione di un organo donatore appropriato. Nel frattempo aumentano i tempi in lista d'attesa per il trapianto di cuore. Nel 2001, i pazienti in lista d'attesa venivano sottoposti a trapianto di cuore entro un anno. Al contrario, 972 pazienti erano in lista d'attesa mentre solo 325 trapianti di cuore sono stati eseguiti in Germania nel 2011 (www.eurotransplant.nl).

Al momento non è disponibile alcuna terapia specifica per IP dovuta a malattia del cuore sinistro (Galie 2009), il trattamento con agenti PAH non è raccomandato a causa della mancanza di dati (Rosenkranz 2011).

Ci sono solo pochi studi con farmaci mirati al PH all'interno di questa indicazione. Inibitori della fosfodiesterasi (ad es. Sildenafil), gli antagonisti del recettore dell'endotelina e la prostaciclina sono potenziali agenti per il trattamento dell'IP durante il periodo di attesa per un trapianto di cuore.

Iloprost è un analogo sintetico della Prostaciclina PGI2. Iloprost dilata i letti vascolari arteriosi sistemici e polmonari portando ad una riduzione della pressione arteriosa.

In uno studio precedente i ricercatori hanno somministrato Iloprost aerosol (ILO) a 14 pazienti con ipertensione polmonare dovuta a insufficienza cardiaca cronica in lista d'attesa per il trapianto di cuore. Iloprost ha causato una significativa riduzione della pressione arteriosa polmonare e delle resistenze vascolari polmonari senza gravi effetti collaterali ed è stato più efficace dell'ossido nitrico (Sablotzky, Grünig et al. 2002, 2003). In uno studio retrospettivo non controllato su 51 pazienti in attesa di trapianto di cuore ortotopico, l'inalazione di iloprost ha causato una significativa diminuzione della PVR (da 458 din x s x cm-5 a 345 din x s x cm-5), una significativa diminuzione del TPG (da 21 mmHg a 17 mmHg ) e un significativo miglioramento dell'indice cardiaco (CI) da 2,09 l/min/m2 a 2,23 l/min/m2 (Schulz et al., 2010). In uno studio retrospettivo non controllato, il bosentan a basso dosaggio ha migliorato i parametri emodinamici e il tasso di sopravvivenza a 1 anno in 82 pazienti con insufficienza cardiaca allo stadio terminale in lista d'attesa per trapianto cardiaco (Hefke et al., 2011).

All'interno di questa indicazione mancano studi controllati randomizzati. Il sildenafil non è un farmaco di prima scelta a causa delle controindicazioni e così come molti pazienti in attesa di OHT sono trattati con nitrato (farmaco dovuto a malattia coronarica). Al contrario, Iloprost per via inalatoria ha effetti vantaggiosi sulla perfusione coronarica. Tuttavia, in questa indicazione il profilo degli eventi avversi di Iloprost per inalazione per quanto riguarda la frequenza e la dipendenza dal tempo non è ancora chiaro. In Germania Iloprost per via inalatoria viene somministrato mediante il sistema I-Neb AAD che consente una dose precisa e riproducibile del farmaco.

A causa dei risultati positivi nelle analisi retrospettive e nel trattamento dei pazienti con ipertensione polmonare, l'avvio di questo studio proof-of-concept sembra essere giustificato.