Gevolgen van DNA-reparatie en telomeerdefecten op de functie van het immuunsysteem: toepassing op CVID en immuundeficiënties met dysmorfe syndromen (IMMUNEREP)

De moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de verschillende aspecten van de DNA Damage Response (DDR) zijn absoluut essentieel om de genoomdynamiek in stand te houden die essentieel is voor alle levende organismen. De meest bestudeerde consequentie van defecte DDR is genoominstabiliteit die bijdraagt ​​aan het ontstaan ​​van kanker. In dit voorstel willen we een ander aspect van DDR onderzoeken, dat niet relevant is voor kanker, en dat het een absolute vereiste is in verschillende belangrijke stappen van de ontwikkeling, rijping en functie van het immuunsysteem.

De meest "spectaculaire" gevolgen van defecte DNA-herstelprocessen met betrekking tot het immuno-hematopoietische weefsel zijn de volledige blokkering van de rijping van B- en T-lymfocyten als gevolg van een defecte DNA-verbindingsfase tijdens V(D)J-recombinatie, resulterend in patiënten met ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID).

De doelstellingen van deze studie zijn om onze kennis over de rol van de verschillende DNA-herstelprocessen in de ontwikkeling, het onderhoud en de functie van het immuunsysteem te vergroten en zo beter te begrijpen waarom en hoe disfuncties van deze DNA-herstelprocessen resulteren in menselijke ernstige aandoeningen zoals CVID, LOCID of andere manifestaties van immuunstoornissen zoals auto-immuniteit.

De verkenningen van DNA-reparatiemechanismen bij de patiënten zullen ons in staat stellen de genetische diagnose vast te stellen bij sommige patiënten met een tot nu toe ongedefinieerde moleculaire diagnose. Dit is van direct belang voor de patiënten en hun families, omdat het niet alleen bijdraagt ​​tot een beter begrip van de toestand van de patiënten, maar het ook mogelijk maakt om erfelijkheidsadvisering te geven aan de families.