Conseguenze della riparazione del DNA e dei difetti dei telomeri sulla funzione del sistema immunitario: applicazione a CVID e immunodeficienze con sindromi dismorfiche (IMMUNEREP)

I meccanismi molecolari che partecipano ai vari aspetti della DNA Damage Response (DDR) sono assolutamente essenziali per mantenere la dinamica del genoma essenziale per tutti gli organismi viventi. La conseguenza più comunemente studiata della DDR difettosa è l'instabilità del genoma che partecipa all'insorgenza del cancro. Nella presente proposta, desideriamo esplorare un altro aspetto della DDR, non rilevante per il cancro, che è il suo requisito assoluto in diversi passaggi chiave dello sviluppo, della maturazione e della funzione del sistema immunitario.

Le conseguenze più "spettacolari" dei processi difettosi di riparazione del DNA rispetto al tessuto immuno-ematopoietico sono il blocco completo della maturazione dei linfociti B e T a causa della difettosa fase di giunzione del DNA durante la ricombinazione V(D)J che porta a pazienti con Immunodeficienza Combinata Grave (SCID).

Gli obiettivi di questo studio sono aumentare le nostre conoscenze sul ruolo dei vari processi di riparazione del DNA nello sviluppo, nel mantenimento e nella funzione del sistema immunitario e, quindi, comprendere meglio perché e come le disfunzioni di questi processi di riparazione del DNA si traducono in condizioni umane gravi come CVID, LOCID o altre manifestazioni di disturbi immunitari come l'autoimmunità.

Le esplorazioni dei meccanismi di riparazione del DNA nei pazienti ci permetteranno di stabilire la diagnosi genetica in alcuni pazienti con diagnosi molecolare finora indefinita. Ciò è di immediata importanza per i pazienti e le loro famiglie, poiché non solo contribuisce a una migliore comprensione delle condizioni dei pazienti, ma consente anche di fornire consulenza genetica alle famiglie.