Consequências do reparo do DNA e defeitos dos telômeros na função do sistema imunológico: aplicação a ICV e deficiências imunológicas com síndromes dismórficas (IMMUNEREP)

Os mecanismos moleculares que participam dos vários aspectos da DNA Damage Response (DDR) são absolutamente essenciais para manter a dinâmica do genoma essencial a todos os organismos vivos. A consequência mais comumente estudada do DDR defeituoso é a instabilidade do genoma que participa do início do câncer. Na presente proposta, desejamos explorar outro aspecto do DDR, não relevante para o câncer, que é seu requisito absoluto em várias etapas importantes do desenvolvimento, maturação e função do sistema imunológico.

As consequências mais "espetaculares" dos processos defeituosos de reparo do DNA em relação ao tecido imuno-hematopoiético são o bloqueio completo da maturação dos linfócitos B e T devido à fase de junção do DNA defeituoso durante a recombinação V(D)J, resultando em pacientes com Imunodeficiência Combinada Grave (SCID).

Os objetivos deste estudo são aumentar nosso conhecimento sobre o papel dos vários processos de reparo do DNA no desenvolvimento, na manutenção e na função do sistema imunológico e, assim, entender melhor por que e como as disfunções desses processos de reparo do DNA resultam em condições humanas graves, como CVID, LOCID ou outras manifestações de distúrbios imunológicos, como autoimunidade.

A exploração dos mecanismos de reparo do DNA nos pacientes nos permitirá estabelecer o diagnóstico genético em alguns pacientes com diagnóstico molecular até agora indefinido. Isto é de importância imediata para os pacientes e suas famílias, pois não só contribui para uma melhor compreensão da condição dos pacientes, mas também permite fornecer aconselhamento genético para as famílias.