Transplacentale overdracht van geneesmiddelen die worden gebruikt bij zwangere vrouwen

1. Achtergrond Hoewel veel geneesmiddelen worden toegediend aan zwangere vrouwen, zijn er slechts beperkte gegevens om een ​​therapeutisch optimale en veilige medicamenteuze behandeling in deze patiëntenpopulatie vast te stellen.

   Het algemene advies over het gebruik van medicijnen tijdens de zwangerschap is dat je alleen medicijnen mag voorschrijven aan zwangere vrouwen als de voordelen voor de moeder opwegen tegen de risico's voor de foetus. Het probleem is dat voor de meeste geneesmiddelen veiligheidsgegevens ontbreken. De meeste effecten van geneesmiddelen zijn dosisafhankelijk. Dus de eerste stap om mogelijke foetotoxiciteit te onderzoeken, is het testen van transplacentale overdracht van medicijnen.

   Placenta-overdracht van de maternale naar de foetale zijde vindt voornamelijk plaats via passieve diffusie, de fysisch-chemische eigenschappen van geneesmiddelen zoals de oplosbaarheid van lipiden, polariteit en molecuulgewicht bepalen voornamelijk de snelheid van overdracht door de placenta. Volgens membraanpermeabiliteitseigenschappen kunnen laagmoleculaire, in vet oplosbare, ongebonden en niet-geïoniseerde verbindingen gemakkelijk de menselijke placenta passeren. Bovendien worden sommige medicijnen door de placenta gepompt door verschillende actieve transporters die zich zowel aan de foetale als aan de moederzijde van de trofoblastlaag bevinden. De belangrijkste transporters zijn P-glycoproteïne (P-gp, gecodeerd door het multidrug resistance (MDR)1-gen), Breast cancer resistance protein (BCRP) en multidrug resistance-associated protein (MRP) 1-3 en 5.

   De overdracht van vreemde chemicaliën door de placenta kan ook worden gewijzigd door metabolisme in de placenta zelf. De menselijke placenta bevat meerdere enzymsystemen, zoals CYP2E1 en CYP3A4.

2. Doel & methoden:

Het doel van deze studie is het bepalen van foetale geneesmiddelconcentraties van paracetamol, erythromycine en azithromycine door middel van transplacentaal transport in een ex-vivo placenta perfusiemodel. Gelijktijdig verzamelde maternale en foetale geneesmiddelplasmaspiegels zullen worden vergeleken om foetale geneesmiddelconcentraties te beoordelen op basis van maternale geneesmiddelplasmaspiegels.

Bovendien zullen de transporter- en metaboliserende activiteit van de trofoblastcellen worden onderzocht in een primaire humane trofoblastcultuur, en de expressie van enzymen en transporters zal worden geëvalueerd op verschillende zwangerschapsduur in biopsieën van menselijke placenta.

Geneesmiddelen: De onderzoekers kiezen ervoor om de overdracht van paracetamol, erytromycine en azithromycine te onderzoeken, omdat deze geneesmiddelen veel worden gebruikt bij menselijke zwangerschappen.

Sinds de ORACLE-studie is erythromycine in België de behandeling van eerste keuze bij patiënten met vroegtijdig gebroken vliezen, ondanks het feit dat de farmacokinetiek (PK) van dit geneesmiddel bij zwangere vrouwen nauwelijks is bestudeerd. Erytromycine is onstabiel onder zure omstandigheden, terwijl azitromycine een semi-synthetisch macrolide is, met een betere gastro-intestinale verdraagbaarheid en weefselpenetratie dan erytromycine en een uitstekende werking tegen seksueel overdraagbare pathogenen, vooral Chlamydia trachomatis. Vanwege deze kenmerken schakelen meer artsen over op azitromycine, zelfs zonder dat er PK-gegevens beschikbaar zijn tijdens de zwangerschap.

Paracetamol (paracetamol) wordt gebruikt als eerste keus pijnstiller tijdens de zwangerschap, maar ook voor dit middel zijn verrassend weinig farmacokinetische gegevens beschikbaar.