Transplacental overførsel af lægemidler brugt til gravide kvinder

1. Baggrund Mens mange lægemidler administreres til gravide kvinder, findes der kun dårlige data til at bestemme en terapeutisk optimal og sikker lægemiddelbehandling i denne patientpopulation.

   De generelle råd om brug af medicin under graviditet er, at du kun kan ordinere medicin til gravide kvinder, hvis fordelene for moderen opvejer risiciene for fosteret. Problemet er, at der for de fleste lægemidler mangler sikkerhedsdata. De fleste lægemiddeleffekter er dosisafhængige. Så det første skridt til at undersøge potentiel føtotoksicitet er at teste transplacental overførsel af lægemidler.

   Placental overførsel fra modersiden til fostersiden sker primært via passiv diffusion, de fysisk-kemiske egenskaber af lægemidler såsom lipidopløselighed, polaritet og molekylvægt bestemmer primært overførselshastigheden over placenta. Ifølge membranpermeabilitetsegenskaber kan lavmolekylære, lipidopløselige, ubundne og uioniserede forbindelser let krydse den menneskelige placenta. Derudover pumpes nogle lægemidler hen over moderkagen af ​​forskellige aktive transportører placeret på både foster- og modersiden af ​​trofoblastlaget. De vigtigste transportører er P-glycoprotein (P-gp, kodet af multilægemiddelresistens (MDR)1-genet), brystkræftresistensprotein (BCRP) og multilægemiddelresistensassocieret protein (MRP) 1-3 og 5.

   Overførslen af ​​fremmede kemikalier over moderkagen kan også modificeres ved metabolisme i selve moderkagen. Den humane placenta indeholder flere enzymsystemer, såsom CYP2E1 og CYP3A4.

2. Mål og metoder:

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme føtale lægemiddelkoncentrationer af paracetamol, erythromycin og azithromycin ved transplacental transport i en ex-vivo placenta-perfusionsmodel. Samtidigt indsamlede maternelle og føtale lægemiddelplasmaniveauer vil blive sammenlignet for at vurdere føtale lægemiddelniveauer baseret på maternelle lægemiddelplasmaniveauer.

Desuden vil trofoblastcellernes transportør og metaboliserende aktivitet blive undersøgt i en primær human trofoblastkultur, og ekspression af enzymer og transportere vil blive evalueret ved forskellige svangerskabsalder i humane placentabiopsier.

Medicin: Efterforskerne vælger at undersøge overførslen af ​​paracetamol, erythromycin og azithromycin, fordi disse lægemidler er almindeligt anvendte i humane graviditeter.

Siden ORACLE-studiet er erythromycin i Belgien førstevalgsbehandlingen til patienter med for tidlig membranruptur, på trods af at farmakokinetikken (PK) af dette lægemiddel næsten ikke er blevet undersøgt hos gravide kvinder. Erythromycin er ustabilt under sure forhold, mens azithromycin er et semisyntetisk makrolid, med en bedre gastro-intestinal tolerabilitet og vævsgennemtrængning end erythromycin og en fremragende aktivitet mod seksuelt overførte patogener, især Chlamydia trachomatis. På grund af disse egenskaber begynder flere læger at skifte til azithromycin selv uden farmakokinetiske data tilgængelige under graviditet.

Paracetamol (acetaminophen) bruges som førstevalgs smertestillende middel under graviditet, men også for dette lægemiddel er der overraskende få farmakokinetiske data tilgængelige.