Transfert transplacentaire de médicaments utilisés chez les femmes enceintes

1. Contexte Alors que de nombreux médicaments sont administrés aux femmes enceintes, il n'existe que peu de données pour déterminer un traitement médicamenteux optimal et sûr sur le plan thérapeutique dans cette population de patientes.

   Le conseil général sur l'utilisation des médicaments pendant la grossesse est que vous ne pouvez prescrire des médicaments aux femmes enceintes que si les avantages pour la mère l'emportent sur les risques pour le fœtus. Le problème est que pour la plupart des médicaments, les données sur la sécurité font défaut. La plupart des effets des médicaments dépendent de la dose. Ainsi, la première étape pour examiner la fœtotoxicité potentielle consiste à tester le transfert transplacentaire de médicaments.

   Le transfert placentaire du côté maternel au côté fœtal se produit principalement par diffusion passive, les propriétés physicochimiques des médicaments telles que la solubilité des lipides, la polarité et le poids moléculaire déterminent principalement le taux de transfert à travers le placenta. Selon les propriétés de perméabilité membranaire, les composés de faible poids moléculaire, liposolubles, non liés et non liés peuvent facilement traverser le placenta humain. De plus, certains médicaments sont pompés à travers le placenta par divers transporteurs actifs situés à la fois du côté fœtal et maternel de la couche trophoblastique. Les transporteurs les plus importants sont la glycoprotéine P (P-gp, codée par le gène de résistance multidrogue (MDR)1), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et la protéine associée à la résistance multidrogue (MRP) 1-3 et 5.

   Le transfert de produits chimiques étrangers à travers le placenta peut également être modifié par le métabolisme dans le placenta lui-même. Le placenta humain contient plusieurs systèmes enzymatiques, comme le CYP2E1 et le CYP3A4.

2. Objectif & méthodes :

Le but de cette étude est de déterminer les concentrations fœtales de paracétamol, d'érythromycine et d'azithromycine par transport transplacentaire dans un modèle de perfusion placentaire ex vivo. Les taux plasmatiques de médicaments maternels et fœtaux recueillis simultanément seront comparés pour évaluer les taux de médicaments fœtaux en fonction des taux plasmatiques de médicaments maternels.

De plus, l'activité de transport et de métabolisation des cellules trophoblastiques sera examinée dans une culture primaire de trophoblastes humains, et l'expression d'enzymes et de transporteurs sera évaluée à différents âges gestationnels dans des biopsies de placenta humain.

Médicaments : les enquêteurs ont choisi d'examiner le transfert du paracétamol, de l'érythromycine et de l'azithromycine car ces médicaments sont couramment utilisés dans les grossesses humaines.

Depuis l'essai ORACLE, l'érythromycine est en Belgique le traitement de premier choix chez les patients présentant une rupture prématurée des membranes, malgré le fait que la pharmacocinétique (PK) de ce médicament n'a été que peu étudiée chez la femme enceinte. L'érythromycine est instable dans des conditions acides tandis que l'azithromycine est un macrolide semi-synthétique, avec une meilleure tolérance gastro-intestinale et une meilleure pénétration tissulaire que l'érythromycine et une excellente activité contre les agents pathogènes sexuellement transmissibles, en particulier Chlamydia trachomatis. En raison de ces caractéristiques, de plus en plus de médecins commencent à passer à l'azithromycine même sans données pharmacocinétiques disponibles pendant la grossesse.

Le paracétamol (acétaminophène) est utilisé comme analgésique de premier choix pendant la grossesse, mais aussi pour ce médicament, étonnamment peu de données pharmacocinétiques sont disponibles.