Transplacental överföring av läkemedel som används hos gravida kvinnor

1. Bakgrund Medan många läkemedel administreras till gravida kvinnor finns det bara dåliga data för att fastställa en terapeutiskt optimal och säker läkemedelsbehandling i denna patientpopulation.

   De allmänna råden om användning av läkemedel under graviditet är att du endast kan skriva ut läkemedel till gravida kvinnor om fördelarna för mamman överväger riskerna för fostret. Problemet är att säkerhetsdata för de flesta läkemedel saknas. De flesta läkemedelseffekter är dosberoende. Så det första steget för att undersöka potentiell fostertoxicitet är att testa transplacental överföring av läkemedel.

   Placentaöverföring från modern till fostersidan sker främst via passiv diffusion, de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos läkemedel såsom lipidlöslighet, polaritet och molekylvikt bestämmer i första hand överföringshastigheten över moderkakan. Enligt membranpermeabilitetsegenskaper kan lågmolekylära, lipidlösliga, obundna och obundna föreningar lätt passera den mänskliga placentan. Dessutom pumpas vissa läkemedel över moderkakan av olika aktiva transportörer som finns på både foster- och moderns sida av trofoblastskiktet. De viktigaste transportörerna är P-glykoprotein (P-gp, kodat av genen för multiläkemedelsresistens (MDR)1), bröstcancerresistensprotein (BCRP) och multiläkemedelsresistensassocierat protein (MRP) 1-3 och 5.

   Överföringen av främmande kemikalier över moderkakan kan också modifieras genom metabolism i själva moderkakan. Den mänskliga moderkakan innehåller flera enzymsystem, som CYP2E1 och CYP3A4.

2. Mål & metoder:

Syftet med denna studie är att fastställa fetala läkemedelskoncentrationer av paracetamol, erytromycin och azitromycin genom transplacental transport i en ex-vivo placentaperfusionsmodell. Samtidigt insamlade plasmanivåer av maternal och fosterläkemedel kommer att jämföras för att bedöma fosterläkemedelsnivåer baserat på moderns läkemedelsplasmanivåer.

Dessutom kommer trofoblastcellernas transportör- och metaboliserande aktivitet att undersökas i en primär human trofoblastkultur, och uttryck av enzymer och transportörer kommer att utvärderas vid olika graviditetsåldrar i humana placentabiopsier.

Läkemedel: Utredarna väljer att undersöka överföringen av paracetamol, erytromycin och azitromycin eftersom dessa läkemedel är vanligt förekommande vid mänskliga graviditeter.

Sedan ORACLE-studien är erytromycin i Belgien förstahandsvalet för behandling av patienter med för tidig membranruptur, trots att farmakokinetiken (PK) för detta läkemedel knappast har studerats hos gravida kvinnor. Erytromycin är instabilt under sura förhållanden medan azitromycin är en semisyntetisk makrolid, med en bättre gastrointestinal tolerabilitet och vävnadspenetration än erytromycin och en utmärkt aktivitet mot sexuellt överförbara patogener, särskilt Chlamydia trachomatis. På grund av dessa egenskaper börjar fler läkare att byta till azitromycin även utan farmakokinetiska data tillgängliga under graviditeten.

Paracetamol (acetaminophen) används som förstahandsval av smärtstillande medel under graviditet, men även för detta läkemedel finns förvånansvärt få farmakokinetiska data tillgängliga.