Przezłożyskowy transfer leków stosowanych u kobiet w ciąży

1. Tło Chociaż kobietom w ciąży podaje się wiele leków, istnieją tylko słabe dane pozwalające na określenie optymalnego terapeutycznie i bezpiecznego leczenia farmakologicznego w tej populacji pacjentów.

   Ogólna rada dotycząca stosowania leków w czasie ciąży jest taka, że ​​kobietom w ciąży można przepisywać leki tylko wtedy, gdy korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Problem polega na tym, że w przypadku większości leków brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa. Większość efektów leków zależy od dawki. Zatem pierwszym krokiem do zbadania potencjalnej toksyczności dla płodu jest zbadanie przenikania leków przez łożysko.

   Przenoszenie przez łożysko ze strony matki do płodu odbywa się głównie poprzez bierną dyfuzję, właściwości fizykochemiczne leków, takie jak rozpuszczalność w tłuszczach, polarność i masa cząsteczkowa, przede wszystkim determinują szybkość przenikania przez łożysko. Zgodnie z właściwościami przepuszczalności błony, związki o niskiej masie cząsteczkowej, rozpuszczalne w tłuszczach, niezwiązane i niezwiązane, mogą łatwo przenikać przez ludzkie łożysko. Ponadto niektóre leki są pompowane przez łożysko przez różne aktywne transportery znajdujące się zarówno po stronie płodowej, jak i matczynej warstwy trofoblastu. Najważniejszymi transporterami są P-glikoproteina (P-gp, kodowana przez gen oporności wielolekowej (MDR)1), białko oporności raka piersi (BCRP) oraz białko związane z opornością wielolekową (MRP) 1-3 i 5.

   Przenoszenie obcych chemikaliów przez łożysko może być również modyfikowane przez metabolizm w samym łożysku. Ludzkie łożysko zawiera wiele układów enzymatycznych, takich jak CYP2E1 i CYP3A4.

2. Cel i metody:

Celem pracy jest określenie stężeń paracetamolu, erytromycyny i azytromycyny u płodu przez łożysko w modelu perfuzji łożyska ex vivo. Równocześnie zebrane poziomy leku w osoczu matki i płodu zostaną porównane w celu oceny poziomu leku w płodzie w oparciu o poziomy leku w osoczu matki.

Ponadto, transporter i aktywność metaboliczna komórek trofoblastu zostaną zbadane w pierwotnej hodowli ludzkiego trofoblastu, a ekspresja enzymów i transporterów zostanie oceniona w różnych okresach ciąży w biopsjach ludzkiego łożyska.

Leki: Badacze zdecydowali się zbadać transfer paracetamolu, erytromycyny i azytromycyny, ponieważ leki te są powszechnie stosowane w czasie ciąży u ludzi.

Od czasu badania ORACLE erytromycyna jest w Belgii lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych, mimo że farmakokinetyka (PK) tego leku była słabo badana u kobiet w ciąży. Erytromycyna jest niestabilna w środowisku kwaśnym, podczas gdy azytromycyna jest półsyntetycznym makrolidem o lepszej tolerancji żołądkowo-jelitowej i penetracji tkankowej niż erytromycyna oraz doskonałej aktywności przeciwko patogenom przenoszonym drogą płciową, zwłaszcza Chlamydia trachomatis. Ze względu na te cechy więcej lekarzy zaczyna przechodzić na azytromycynę, nawet bez dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących ciąży.

Paracetamol (acetaminofen) jest stosowany jako środek przeciwbólowy pierwszego wyboru w czasie ciąży, ale również w przypadku tego leku dostępnych jest zaskakująco mało danych PK.