Transplacentární přenos léků používaných u těhotných žen

1. Dosavadní stav techniky Zatímco mnoho léků je podáváno těhotným ženám, existují pouze nedostatečné údaje pro stanovení terapeuticky optimální a bezpečné medikamentózní léčby u této populace pacientů.

   Obecná rada ohledně užívání léků v těhotenství zní, že léky můžete předepisovat těhotným ženám pouze v případě, že přínosy pro matku převažují nad riziky pro plod. Problém je v tom, že u většiny léků chybí údaje o bezpečnosti. Většina účinků léků je závislá na dávce. Prvním krokem ke zkoumání potenciální fetotoxicity je tedy testování transplacentárního přenosu léků.

   K přenosu placenty z matky na stranu plodu dochází primárně prostřednictvím pasivní difúze, rychlost přenosu přes placentu primárně určují fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv, jako je rozpustnost v lipidech, polarita a molekulová hmotnost. Podle vlastností membránové permeability mohou nízkomolekulární, v tucích rozpustné, nevázané a neionizované sloučeniny snadno procházet lidskou placentou. Některé léky jsou navíc pumpovány přes placentu různými aktivními transportéry umístěnými na fetální i mateřské straně vrstvy trofoblastu. Nejvýznamnějšími přenašeči jsou P-glykoprotein (P-gp, kódovaný genem multidrug resistance (MDR)1), Breast cancer resistance protein (BCRP) a multidrug resistance-associated protein (MRP) 1-3 a 5.

   Přenos cizích chemikálií přes placentu může být také modifikován metabolismem v placentě samotné. Lidská placenta obsahuje několik enzymových systémů, jako je CYP2E1 a CYP3A4.

2. Cíl a metody:

Cílem této studie je stanovit fetální koncentrace paracetamolu, erythromycinu a azithromycinu transplacentárním transportem v modelu perfuze placenty ex vivo. Současně odebrané mateřské a fetální hladiny léku v plazmě budou porovnány za účelem posouzení fetálních hladin léku na základě plazmatických hladin léku matky.

Kromě toho bude transportní a metabolizační aktivita trofoblastových buněk zkoumána v primární kultuře lidských trofoblastů a exprese enzymů a transportérů bude hodnocena v různém gestačním věku v biopsiích lidské placenty.

Léky: Vyšetřovatelé se rozhodli zkoumat přenos paracetamolu, erythromycinu a azithromycinu, protože tyto léky se běžně používají u lidských těhotenství.

Od studie ORACLE je erythromycin v Belgii léčbou první volby u pacientů s předčasnou rupturou blan, a to navzdory skutečnosti, že farmakokinetika (PK) tohoto léku nebyla u těhotných žen téměř studována. Erythromycin je nestabilní za kyselých podmínek, zatímco azithromycin je polosyntetický makrolid s lepší gastrointestinální snášenlivostí a penetrací do tkání než erythromycin a vynikající účinností proti sexuálně přenosným patogenům, zejména Chlamydia trachomatis. Kvůli těmto charakteristikám začíná více lékařů přecházet na azithromycin i bez dostupných farmakokinetických údajů v těhotenství.

Paracetamol (acetaminofen) se používá jako lék proti bolesti první volby v těhotenství, ale také pro tento lék je k dispozici překvapivě málo farmakokinetických údajů.