Transplacental overføring av legemidler brukt hos gravide kvinner

1. Bakgrunn Mens mange medikamenter administreres til gravide kvinner, finnes det kun dårlige data for å bestemme en terapeutisk optimal og sikker medikamentbehandling i denne pasientpopulasjonen.

   Det generelle rådet om bruk av medisiner under graviditet er at du kun kan forskrive medisiner til gravide kvinner hvis fordelene for moren oppveier risikoen for fosteret. Problemet er at sikkerhetsdata for de fleste legemidler mangler. De fleste legemiddeleffektene er doseavhengige. Så det første trinnet for å undersøke potensiell føtotoksisitet er å teste transplacental overføring av legemidler.

   Placentaoverføring fra morssiden til fostersiden skjer primært via passiv diffusjon, de fysisk-kjemiske egenskapene til legemidler som lipidløselighet, polaritet og molekylvekt bestemmer først og fremst overføringshastigheten over morkaken. I henhold til membranpermeabilitetsegenskaper kan lavmolekylære, lipidløselige, ubundne og uioniserte forbindelser lett krysse den menneskelige placenta. I tillegg pumpes noen medikamenter over morkaken av ulike aktive transportører lokalisert på både foster- og morsiden av trofoblastlaget. De viktigste transportørene er P-glykoprotein (P-gp, kodet av multimedikamentresistens (MDR)1-genet), brystkreftresistensprotein (BCRP) og multimedikamentresistensassosiert protein (MRP) 1-3 og 5.

   Overføringen av fremmede kjemikalier over morkaken kan også modifiseres ved metabolisme i selve morkaken. Den menneskelige placenta inneholder flere enzymsystemer, som CYP2E1 og CYP3A4.

2. Mål og metoder:

Målet med denne studien er å bestemme føtale legemiddelkonsentrasjoner av paracetamol, erytromycin og azitromycin ved transplacental transport i en ex-vivo placenta-perfusjonsmodell. Samtidig innsamlede maternale og føtale legemiddelplasmanivåer vil bli sammenlignet for å vurdere fosterlegemiddelnivåer basert på maternelle medikamentplasmanivåer.

Dessuten vil trofoblastcellenes transportør og metaboliserende aktivitet bli undersøkt i en primær human trofoblastkultur, og ekspresjon av enzymer og transportører vil bli evaluert ved ulike svangerskapsalder i humane placentabiopsier.

Medisiner: Etterforskerne velger å undersøke overføringen av paracetamol, erytromycin og azitromycin fordi disse medikamentene er vanlig å bruke i svangerskap hos mennesker.

Siden ORACLE-studien er erytromycin i Belgia førstevalgsbehandlingen hos pasienter med prematur ruptur av membraner, til tross for at farmakokinetikken (PK) til dette legemidlet knapt har blitt studert hos gravide kvinner. Erytromycin er ustabilt under sure forhold mens azitromycin er et semisyntetisk makrolid, med en bedre gastrointestinal tolerabilitet og vevspenetrasjon enn erytromycin og en utmerket aktivitet mot seksuelt overførbare patogener, spesielt Chlamydia trachomatis. På grunn av disse egenskapene begynner flere leger å bytte til azitromycin selv uten PK-data tilgjengelig under graviditet.

Paracetamol (acetaminophen) brukes som førstevalgs smertestillende middel under graviditet, men også for dette stoffet er det overraskende få farmakokinetiske data tilgjengelig.