Trasferimento transplacentare di farmaci usati nelle donne in gravidanza

1. Contesto Mentre molti farmaci vengono somministrati alle donne in gravidanza, esistono solo scarsi dati per determinare un trattamento farmacologico terapeuticamente ottimale e sicuro in questa popolazione di pazienti.

   Il consiglio generale sull'uso dei farmaci in gravidanza è che si possono prescrivere farmaci alle donne incinte solo se i benefici per la madre superano i rischi per il feto. Il problema è che per la maggior parte dei medicinali mancano dati sulla sicurezza. La maggior parte degli effetti del farmaco sono dose-dipendenti. Quindi il primo passo per esaminare la potenziale tossicità fetale è testare il trasferimento transplacentare dei farmaci.

   Il trasferimento placentare dal lato materno a quello fetale avviene principalmente tramite diffusione passiva, le proprietà fisico-chimiche dei farmaci come la liposolubilità, la polarità e il peso molecolare determinano principalmente la velocità di trasferimento attraverso la placenta. Secondo le proprietà di permeabilità della membrana, i composti a basso peso molecolare, liposolubili, non legati e unionizzati possono facilmente attraversare la placenta umana. Inoltre, alcuni farmaci vengono pompati attraverso la placenta da vari trasportatori attivi situati sia sul lato fetale che su quello materno dello strato del trofoblasto. I trasportatori più importanti sono la glicoproteina P (P-gp, codificata dal gene della resistenza multifarmaco (MDR) 1), la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e la proteina associata alla resistenza multifarmaco (MRP) 1-3 e 5.

   Il trasferimento di sostanze chimiche estranee attraverso la placenta può anche essere modificato dal metabolismo nella placenta stessa. La placenta umana contiene più sistemi enzimatici, come CYP2E1 e CYP3A4.

2. Finalità e modalità:

Lo scopo di questo studio è determinare le concentrazioni di farmaci fetali di paracetamolo, eritromicina e azitromicina mediante trasporto transplacentare in un modello di perfusione placentare ex-vivo. I livelli plasmatici materni e fetali del farmaco raccolti simultaneamente saranno confrontati per valutare i livelli fetali del farmaco in base ai livelli plasmatici materni del farmaco.

Inoltre, l'attività di trasporto e metabolizzazione delle cellule del trofoblasto sarà esaminata in una coltura primaria di trofoblasto umano, e l'espressione di enzimi e trasportatori sarà valutata a diverse età gestazionali in biopsie di placenta umana.

Medicinali: gli investigatori scelgono di esaminare il trasferimento di paracetamolo, eritromicina e azitromicina perché questi farmaci sono comunemente usati nelle gravidanze umane.

Dallo studio ORACLE, l'eritromicina è in Belgio il trattamento di prima scelta nei pazienti con rottura pretermine delle membrane, nonostante il fatto che la farmacocinetica (PK) di questo farmaco sia stata poco studiata nelle donne in gravidanza. L'eritromicina è instabile in condizioni acide mentre l'azitromicina è un macrolide semisintetico, con una migliore tollerabilità gastro-intestinale e penetrazione nei tessuti rispetto all'eritromicina e un'eccellente attività contro i patogeni sessualmente trasmessi, in particolare la Chlamydia trachomatis. A causa di queste caratteristiche, sempre più medici iniziano a passare all'azitromicina anche senza dati farmacocinetici disponibili in gravidanza.

Il paracetamolo (acetaminofene) è usato come antidolorifico di prima scelta in gravidanza, ma anche per questo farmaco sono disponibili sorprendentemente pochi dati farmacocinetici.