Transferencia transplacentaria de fármacos utilizados en mujeres embarazadas

1. Antecedentes Si bien muchos medicamentos se administran a mujeres embarazadas, solo existen datos deficientes para determinar un tratamiento farmacológico terapéuticamente óptimo y seguro en esta población de pacientes.

   El consejo general sobre el uso de medicamentos durante el embarazo es que solo se pueden recetar medicamentos a mujeres embarazadas si los beneficios para la madre superan los riesgos para el feto. El problema es que faltan datos sobre la seguridad de la mayoría de los medicamentos. La mayoría de los efectos de los fármacos dependen de la dosis. Entonces, el primer paso para examinar la fetotoxicidad potencial es probar la transferencia transplacentaria de fármacos.

   La transferencia placentaria del lado materno al fetal se produce principalmente a través de la difusión pasiva, las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, como la solubilidad en lípidos, la polaridad y el peso molecular, determinan principalmente la tasa de transferencia a través de la placenta. De acuerdo con las propiedades de permeabilidad de la membrana, los compuestos de bajo peso molecular, solubles en lípidos, no unidos y unionizados pueden atravesar fácilmente la placenta humana. Además, algunos fármacos son bombeados a través de la placenta por varios transportadores activos ubicados tanto en el lado fetal como en el materno de la capa trofoblástica. Los transportadores más importantes son la glicoproteína P (P-gp, codificada por el gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR)1), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP) 1-3 y 5.

   La transferencia de sustancias químicas extrañas a través de la placenta también puede modificarse por el metabolismo en la propia placenta. La placenta humana contiene múltiples sistemas enzimáticos, como CYP2E1 y CYP3A4.

2. Objetivo y métodos:

El objetivo de este estudio es determinar las concentraciones de fármacos fetales de paracetamol, eritromicina y azitromicina por transporte transplacentario en un modelo de perfusión de placenta ex-vivo. Los niveles de fármaco materno y fetal recogidos simultáneamente se compararán para evaluar los niveles de fármaco fetal en función de los niveles plasmáticos de fármaco materno.

Además, se examinará la actividad transportadora y metabolizadora de las células trofoblásticas en un cultivo primario de trofoblastos humanos, y se evaluará la expresión de enzimas y transportadores a diferentes edades gestacionales en biopsias de placenta humana.

Medicamentos: los investigadores eligen examinar la transferencia de paracetamol, eritromicina y azitromicina porque estos medicamentos se usan comúnmente en embarazos humanos.

Desde el ensayo ORACLE, la eritromicina es en Bélgica el tratamiento de primera elección en pacientes con rotura prematura de membranas, a pesar de que la farmacocinética (PK) de este fármaco ha sido poco estudiada en mujeres embarazadas. La eritromicina es inestable en condiciones ácidas, mientras que la azitromicina es un macrólido semisintético, con una mejor tolerabilidad gastrointestinal y penetración tisular que la eritromicina y una excelente actividad contra patógenos de transmisión sexual, especialmente Chlamydia trachomatis. Debido a estas características, más médicos comienzan a cambiar a azitromicina incluso sin datos farmacocinéticos disponibles en el embarazo.

El paracetamol (acetaminofén) se usa como analgésico de primera elección en el embarazo, pero sorprendentemente también hay pocos datos farmacocinéticos disponibles para este fármaco.