Terhes nőknél használt gyógyszerek transzplacentáris átvitele

1. Háttér Bár sok gyógyszert adnak be terhes nőknek, csak kevés adat áll rendelkezésre a terápiásán optimális és biztonságos gyógyszeres kezelés meghatározásához ebben a betegpopulációban.

   A terhesség alatti gyógyszerek alkalmazására vonatkozó általános tanács az, hogy terhes nőknek csak akkor írhat fel gyógyszereket, ha az anyára gyakorolt ​​előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt ​​​​kockázatokat. A probléma az, hogy a legtöbb gyógyszerre vonatkozóan hiányoznak a biztonsági adatok. A legtöbb gyógyszerhatás dózisfüggő. Tehát a lehetséges magzati toxicitás vizsgálatának első lépése a gyógyszerek transzplacentális transzferjének tesztelése.

   A placenta átadása az anyai oldalról a magzati oldalra elsősorban passzív diffúzióval történik, a gyógyszerek fizikai-kémiai tulajdonságai, mint például a lipidoldékonyság, a polaritás és a molekulatömeg elsősorban meghatározzák a placentán való átjutás sebességét. A membrán permeabilitási tulajdonságai szerint a kis molekulatömegű, lipidben oldódó, kötetlen és nem ionizált vegyületek könnyen átjutnak az emberi placentán. Ezenkívül egyes gyógyszereket a trofoblasztréteg magzati és anyai oldalán különböző aktív transzporterek pumpálnak át a placentán. A legfontosabb transzporterek a P-glikoprotein (P-gp, amelyet a multidrug rezisztencia (MDR)1 gén kódol), a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) és a multidrug rezisztenciával asszociált fehérje (MRP) 1-3 és 5.

   Az idegen vegyi anyagok placentán keresztül történő átjutását a méhlepényben végbemenő metabolizmus is módosíthatja. Az emberi placenta több enzimrendszert tartalmaz, mint például a CYP2E1 és a CYP3A4.

2. Cél és módszerek:

Ennek a vizsgálatnak a célja a paracetamol, eritromicin és azitromicin magzati gyógyszerkoncentrációinak meghatározása transzplacentális transzporttal ex vivo placenta perfúziós modellben. Az egyidejűleg összegyűjtött anyai és magzati gyógyszer plazmaszinteket összehasonlítják a magzati gyógyszerszintek meghatározása céljából az anyai gyógyszer plazmaszintje alapján.

Ezen túlmenően a trofoblaszt sejtek transzporter és metabolizáló aktivitását primer humán trofoblaszt tenyészetben vizsgálják, és az enzimek és transzporterek expresszióját különböző terhességi korokban értékelik humán placenta biopsziákban.

Gyógyszerek: A vizsgálók a paracetamol, eritromicin és azitromicin transzferének vizsgálata mellett döntenek, mivel ezeket a gyógyszereket általánosan alkalmazzák emberi terhességben.

Az ORACLE-vizsgálat óta Belgiumban az eritromicin az első számú kezelés a korai membránrepedésben szenvedő betegeknél, annak ellenére, hogy ennek a gyógyszernek a farmakokinetikáját (PK) alig vizsgálták terhes nőkön. Az eritromicin savas körülmények között instabil, míg az azitromicin egy félszintetikus makrolid, jobb gyomor-bélrendszeri tolerálhatósággal és szöveti penetrációval rendelkezik, mint az eritromicin, és kiváló hatással van a nemi úton terjedő kórokozók, különösen a Chlamydia trachomatis ellen. Ezen jellemzők miatt egyre több orvos kezd azitromicinre váltani, még akkor is, ha a terhesség alatti farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

A paracetamolt (acetaminofent) első számú fájdalomcsillapítóként alkalmazzák terhesség alatt, de erre a gyógyszerre vonatkozóan is meglepően kevés farmakokinetikai adat áll rendelkezésre.