Raskaana oleville naisille käytettyjen lääkkeiden siirto istukan kautta

1. Tausta Vaikka monia lääkkeitä annetaan raskaana oleville naisille, on olemassa vain huonoja tietoja terapeuttisesti optimaalisen ja turvallisen lääkehoidon määrittämiseksi tälle potilaspopulaatiolle.

   Yleisohje lääkkeiden käytöstä raskauden aikana on, että raskaana oleville naisille voidaan määrätä lääkkeitä vain, jos äidille koituvat hyödyt ovat suuremmat kuin riskit sikiölle. Ongelmana on, että useimpien lääkkeiden turvallisuustiedot puuttuvat. Useimmat lääkkeiden vaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia. Joten ensimmäinen askel mahdollisen sikiötoksisuuden tutkimiseksi on testata lääkkeiden siirtymistä istukan kautta.

   Istukan siirtyminen äidin puolelta sikiöön tapahtuu ensisijaisesti passiivisen diffuusion kautta, lääkkeiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, kuten rasvaliukoisuus, polaarisuus ja molekyylipaino, määräävät ensisijaisesti istukan läpi kulkeutumisnopeuden. Kalvon läpäisevyysominaisuuksien mukaan pienimolekyyliset, rasvaliukoiset, sitoutumattomat ja ionisoimattomat yhdisteet voivat helposti läpäistä ihmisen istukan. Lisäksi jotkin lääkkeet pumpataan istukan läpi erilaisten aktiivisten kuljettajien toimesta, jotka sijaitsevat sekä sikiön että äidin puolella trofoblastikerroksessa. Tärkeimmät kuljettajat ovat P-glykoproteiini (MDR)1-geenin koodaama P-gp, rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP) ja monilääkeresistenssiin liittyvä proteiini (MRP) 1-3 ja 5.

   Vieraiden kemikaalien siirtymistä istukan läpi voi myös muuttaa istukan aineenvaihdunta. Ihmisen istukka sisältää useita entsyymijärjestelmiä, kuten CYP2E1 ja CYP3A4.

2. Tavoite ja menetelmät:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää parasetamolin, erytromysiinin ja atsitromysiinin sikiön lääkeainepitoisuudet istukan läpi tapahtuvalla kuljetuksella ex vivo istukan perfuusiomallissa. Samanaikaisesti kerättyjä äidin ja sikiön lääkeainepitoisuuksia verrataan sikiön lääkeainetasojen arvioimiseksi äidin plasman lääkepitoisuuksien perusteella.

Lisäksi trofoblastisolujen kuljettaja- ja metaboloivaa aktiivisuutta tutkitaan ihmisen primaarisessa trofoblastiviljelmässä, ja entsyymien ja kuljettajien ilmentymistä arvioidaan eri raskauden iässä ihmisen istukan biopsioista.

Lääkkeet: Tutkijat päättävät tutkia parasetamolin, erytromysiinin ja atsitromysiinin siirtymistä, koska näitä lääkkeitä käytetään yleisesti ihmisten raskauksissa.

ORACLE-tutkimuksen jälkeen erytromysiini on Belgiassa ensisijainen hoitomuoto potilaille, joilla on ennenaikainen kalvorepeämä, huolimatta siitä, että tämän lääkkeen farmakokinetiikkaa (PK) ei ole juurikaan tutkittu raskaana olevilla naisilla. Erytromysiini on epästabiili happamissa olosuhteissa, kun taas atsitromysiini on puolisynteettinen makrolidi, jolla on parempi siedettävyys maha-suolikanavassa ja kudosten tunkeutuminen kuin erytromysiinillä ja jolla on erinomainen aktiivisuus sukupuoliteitse tarttuvia taudinaiheuttajia, erityisesti Chlamydia trachomatista, vastaan. Näiden ominaisuuksien vuoksi useammat lääkärit alkavat siirtyä atsitromysiiniin, vaikka PK-tietoja ei ole saatavilla raskauden aikana.

Parasetamolia (asetaminofeeni) käytetään ensisijaisena kipulääkeaineena raskauden aikana, mutta myös tästä lääkkeestä on saatavilla yllättävän vähän PK-tietoja.