Transplazentare Übertragung von Arzneimitteln, die bei schwangeren Frauen verwendet werden

1. Hintergrund Während viele Medikamente schwangeren Frauen verabreicht werden, gibt es nur wenige Daten, um eine therapeutisch optimale und sichere medikamentöse Behandlung in dieser Patientenpopulation zu bestimmen.

   Der allgemeine Ratschlag zur Anwendung von Arzneimitteln in der Schwangerschaft lautet, dass Sie schwangeren Frauen nur Arzneimittel verschreiben dürfen, wenn der Nutzen für die Mutter die Risiken für den Fötus überwiegt. Das Problem ist, dass für die meisten Medikamente Sicherheitsdaten fehlen. Die meisten Arzneimittelwirkungen sind dosisabhängig. Der erste Schritt zur Untersuchung einer möglichen Fetotoxizität besteht also darin, die transplazentare Übertragung von Arzneimitteln zu testen.

   Der plazentare Transfer von der mütterlichen auf die fetale Seite erfolgt hauptsächlich durch passive Diffusion, die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Arzneimitteln wie Lipidlöslichkeit, Polarität und Molekulargewicht bestimmen hauptsächlich die Transferrate durch die Plazenta. Gemäß den Membranpermeabilitätseigenschaften können niedermolekulare, fettlösliche, ungebundene und nicht gebundene Verbindungen die menschliche Plazenta leicht passieren. Darüber hinaus werden einige Medikamente von verschiedenen aktiven Transportern, die sich sowohl auf der fötalen als auch auf der mütterlichen Seite der Trophoblastenschicht befinden, durch die Plazenta gepumpt. Die wichtigsten Transporter sind P-Glykoprotein (P-gp, kodiert durch das Multidrug-Resistance (MDR)1-Gen), Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) und Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP) 1-3 und 5.

   Die Übertragung fremder Chemikalien durch die Plazenta kann auch durch den Stoffwechsel in der Plazenta selbst modifiziert werden. Die menschliche Plazenta enthält mehrere Enzymsysteme, wie CYP2E1 und CYP3A4.

2. Ziel & Methoden:

Ziel dieser Studie ist es, die fetalen Wirkstoffkonzentrationen von Paracetamol, Erythromycin und Azithromycin durch transplazentaren Transport in einem Ex-vivo-Plazenta-Perfusionsmodell zu bestimmen. Gleichzeitig gesammelte mütterliche und fötale Medikamentenplasmaspiegel werden verglichen, um die fötalen Medikamentenspiegel basierend auf den mütterlichen Medikamentenplasmaspiegeln zu bestimmen.

Darüber hinaus wird die Transporter- und Metabolisierungsaktivität der Trophoblastenzellen in einer primären menschlichen Trophoblastenkultur untersucht und die Expression von Enzymen und Transportern in verschiedenen Gestationsaltern in menschlichen Plazentabiopsien evaluiert.

Arzneimittel: Die Ermittler haben sich entschieden, die Übertragung von Paracetamol, Erythromycin und Azithromycin zu untersuchen, da diese Arzneimittel häufig bei menschlichen Schwangerschaften verwendet werden.

Seit der ORACLE-Studie ist Erythromycin in Belgien die Behandlung der ersten Wahl bei Patienten mit vorzeitigem Blasensprung, obwohl die Pharmakokinetik (PK) dieses Medikaments bei Schwangeren kaum untersucht wurde. Erythromycin ist unter sauren Bedingungen instabil, während Azithromycin ein halbsynthetisches Makrolid ist, mit einer besseren Magen-Darm-Verträglichkeit und Gewebepenetration als Erythromycin und einer ausgezeichneten Aktivität gegen sexuell übertragbare Krankheitserreger, insbesondere Chlamydia trachomatis. Aufgrund dieser Eigenschaften wechseln immer mehr Ärzte in der Schwangerschaft auf Azithromycin, auch wenn keine PK-Daten vorliegen.

Paracetamol (Acetaminophen) wird als Schmerzmittel der ersten Wahl in der Schwangerschaft eingesetzt, aber auch für dieses Medikament liegen überraschend wenige PK-Daten vor.