Drug-eluerende ballon voor onderzoek naar vroegtijdig falen van fistels (DEBEFF)

Hemodialyse (HD) blijft de meest voorkomende vorm van RRT voor patiënten met End Stage Renal Disease (ESRD). Alleen al in de Verenigde Staten zijn er meer dan 380.000 patiënten met ESRD die hemodialyse (HD) ondergaan en het aantal zal naar verwachting toenemen tot 500.000 in het jaar 2020. Recente gegevens verstrekt door Saudi Center for Organ Transplantation (www.scot.org.sa) toont aan dat er iets meer dan 13.000 patiënten met nierziekte in het eindstadium (ESRD) op hemodialyse zijn in het Koninkrijk Saudi-Arabië. Dit aantal zal naar verwachting stijgen met een snelheid van 7-8% per jaar tot 18.000 in het jaar 2018. Het tot stand brengen van een levensvatbare vasculaire toegang is cruciaal en wordt beschouwd als de 'reddingslijn' voor dergelijke patiënten. Verlies en disfunctie van vasculaire toegang levert een belangrijke bijdrage aan de morbiditeit bij ESRD-patiënten met de ZvH. In de Verenigde Staten blijft <50% van alle hemodialysetoegangen na 3 jaar patent, waarbij de economische last van het openhouden van de vasculaire toegang berekend is op meer dan $ 1 miljard met een jaarlijkse trend van >6%. De richtlijnen van het Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) van de National Kidney Foundation suggereren dat alle ESRD-patiënten dialyse moeten starten met een functionerende permanente vasculaire toegang met arterioveneuze fistels (AVF) die de voorkeur hebben boven arterioveneuze transplantaten (AVG). Centraal veneuze katheters (CVC) zijn de minst geprefereerde vasculaire toegang voor de ZvH vanwege de complicaties die ermee gepaard gaan. Ondanks deze aanbevelingen en duidelijke voordelen van het gebruik van arterioveneuze toegang voor hemodialyse, begint tot 80% van de patiënten dialyse met een CVC. Een van de redenen voor lage AVF-percentages is vroeg fistelfalen (EFF). EFF wordt gedefinieerd als een AVF die zich nooit voldoende ontwikkelt voor dialyse (niet rijpen) of die faalt binnen 3 maanden na het starten van de dialyse. Een geschikte AVF voor dialyse volgens de KDOQI-richtlijnen is degene die a) een flow heeft van meer dan 600 ml/min, b) een diameter heeft van 0,6 cm of groter en c) ongeveer niet dieper is dan 0,6 cm van het huidoppervlak. Tussen 23% en 46% van de nieuw aangelegde AVF hebben problemen met vroegtijdig falen, wat resulteert in een sombere eenjarige doorgankelijkheid van 60-65%.

Om een ​​strategie te bedenken om EFF te voorkomen, moet men de fysiologie van fistelrijping begrijpen. Het creëren van een AVF leidt tot een onmiddellijke toename van de stroom door de ader vanwege de gecreëerde drukgradiënt. Deze toename van de stroming leidt tot een toename van de wandschuifspanning, die wiskundig wordt gedefinieerd door de formule 4ηQ/πr3, waarbij η de viscositeit van het bloed is, Q de bloedstroom is en r de straal van het bloedvat. Afschuifspanning is dus recht evenredig met de bloedstroom en omgekeerd evenredig met de bloedvatdiameter. Na de creatie van de AVF wordt de stromingsgemedieerde toename van schuifspanning verzacht door vatdilatatie door biologische bemiddelaars. Bijgevolg wordt de schuifspanning teruggebracht tot het niveau van voor de anastomose, wat leidt tot vaatverwijding. Het lijkt erop dat deze positieve hermodellering van de ader die tot AVF-rijping leidt, eerder afhankelijk is van een toename van de bloedstroom dan van een toename van de druk. Elke pathologie die de bloedstroom door de nieuw geconstrueerde AVF beïnvloedt, kan dus leiden tot het niet rijpen.

De twee belangrijkste oorzaken van EFF die vatbaar zijn voor interventie zijn stenose ergens in het circuit (aanwezig in ongeveer 80% van EFF) en/of aanwezigheid van hulpaders. Hoewel de ontwikkeling van stenose pathologisch is en de aanwezigheid van een accessoire ader natuurlijk is, leiden beide tot een verminderde bloedstroom door het AVF-hoofdcircuit, wat verantwoordelijk kan zijn voor het niet rijpen. Het tijdig aanpakken van deze twee entiteiten kan leiden tot het redden van veel AVF, die anders zouden zijn opgegeven.

Ontwikkeling van neo-intimale hyperplasie (NIH) is de belangrijkste pathologie die stenose in het AVF-circuit veroorzaakt. Er zijn veel factoren waarvan wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van deze NIH. Deze omvatten turbulente stroming met verstoringen van de wandschuifspanning, uremische endotheliale disfunctie, herhaalde venapuncties en unieke anatomische factoren. De pathogenese omvat migratie van gladde spiercellen en myofibroblasten van media naar intima, neoangiogenese van microvaten in neointima en hoge niveaus van inflammatoire bloedmarkers.

Sinds de introductie heeft de endovasculaire benadering een hoog technisch succes laten zien bij de behandeling van stenotische laesies gerelateerd aan de ZvH arterioveneuze toegang. Percutane ballonangioplastiek (PBA) wordt beschouwd als de voorkeursbehandeling voor deze laesies. Ondanks goed technisch en onmiddellijk succes heeft PBA slechte langetermijnresultaten met recidiefpercentages van 60-70% na 6 maanden. Een van de redenen zou kunnen zijn dat de schade veroorzaakt door angioplastiek zelf leidt tot intima-media-ruptuur, waardoor de cascade van gebeurtenissen wordt bevorderd die leiden tot de verdere ontwikkeling van NIH. Onlangs heeft het gebruik van bedekte stents ten tijde van angioplastiek betere doorgankelijkheid laten zien na 6 maanden, maar nog steeds niet optimaal. De laatste tijd is het idee om locoregionale farmacologische middelen toe te dienen ten tijde van angioplastiek om te voorkomen dat NIH optreedt, uitgebreid bestudeerd, voornamelijk in kransslagaders. Dit leidde tot de ontwikkeling van drug-eluting stents en drug-eluting balloons (DEB). Deze therapieën hebben aanzienlijke voordelen opgeleverd in klinische onderzoeken met betrekking tot coronaire en perifere arteriële aandoeningen. Hoewel veelbelovend, maar voordelen in kransslagaders en perifere slagaders zijn mogelijk niet van toepassing op arterioveneuze toegang waar de laesies meestal veneus zijn met verschillende kenmerken. De rol van deze duurdere interventies moet worden aangepakt bij stenose gerelateerd aan AVF, voordat wijdverspreid gebruik kan worden aanbevolen. In een recent gerandomiseerd, niet-geblindeerd onderzoek met 40 patiënten toonden Kostanos et al betere doorgankelijkheidspercentages na 6 maanden (70% versus 25%) met DEB-angioplastiek in vergelijking met standaard PBA. De studie is niet-geblindeerd en betrof zowel AVG als AVF met doellaesie verspreid over het arterioveneuze toegangscircuit. Patane et al. voerden onlangs een studie uit op 26 falende radiocefale AVF's met juxta-anastamosestenose, gedefinieerd als stenose binnen 3 cm van arterioveneuze anastamose. In deze studie toonde DEB-angioplastiek een primaire doorgankelijkheid van 96,1% na 6 maanden, wat veel hoger is dan de historische conventionele ballonangioplastiek. De onderzoekers richtten zich op een laesie die meer lijkt op arteriële laesies waarvan is aangetoond dat DEB effectief is, wat redelijker lijkt, maar er waren geen controles in de studie. Door het ontbreken van een controlegroep worden dergelijke hoge doorgankelijkheidspercentages twijfelachtig. Desalniettemin benadrukt deze studie het belang van het doen van een gerandomiseerde controleproef gericht op een specifieke laesie. In een gecontroleerde pilotstudie van radiocefalische AVF met instroomstenose toonden Lai et al. uit Taiwan voordelen op korte termijn doorgankelijkheid met DEB-angioplastiek in vergelijking met standaard PBA. Omdat dit een pilotstudie was, waren er slechts 20 patiënten en was er onvoldoende power om de vraag te beantwoorden. Als deze resultaten inderdaad worden bewezen, kan dit leiden tot een grote verbetering van de doorgankelijkheid van AVF's. In een gerandomiseerde controlestudie zijn de onderzoekers van plan om de werkzaamheid van DEB-angioplastiek te beoordelen in vergelijking met standaard PBA bij AVF's met EFF.