Medikament freisetzender Ballon für eine Studie zum frühen Fistelversagen (DEBEFF)

Die Hämodialyse (HD) bleibt die am weitesten verbreitete Form der RRT bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD). Allein in den Vereinigten Staaten gibt es mehr als 380.000 Patienten mit ESRD in Hämodialyse (HD), und es wird erwartet, dass die Zahl bis zum Jahr 2020 auf 500.000 steigen wird. Aktuelle Daten des Saudi Centre for Organ Transplantation (www.scot.org.sa) zeigt, dass im Königreich Saudi-Arabien etwas mehr als 13.000 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) auf Hämodialyse angewiesen sind. Diese Zahl wird voraussichtlich jährlich um 7-8 % steigen und bis zum Jahr 2018 18.000 erreichen. Die Einrichtung eines funktionsfähigen Gefäßzugangs ist entscheidend und gilt als „Lebensader“ für solche Patienten. Der Verlust und die Dysfunktion des Gefäßzugangs tragen wesentlich zur Morbidität bei ESRD-Patienten mit HD bei. In den Vereinigten Staaten bleiben < 50 % aller Hämodialysezugänge nach 3 Jahren offen, wobei die wirtschaftliche Belastung für die Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des Gefäßzugangs auf über 1 Milliarde US-Dollar geschätzt wird, mit einem jährlichen Trend von > 6 %. Die Richtlinien der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) der National Kidney Foundation legen nahe, dass alle ESRD-Patienten eine Dialyse mit einem funktionierenden permanenten Gefäßzugang mit arteriovenösen Fisteln (AVF) beginnen sollten, der arteriovenösen Transplantaten (AVG) vorzuziehen ist. Zentralvenöse Katheter (CVC) sind aufgrund der damit verbundenen Komplikationen der am wenigsten bevorzugte Gefäßzugang für die Huntington-Krankheit. Trotz dieser Empfehlungen und klaren Vorteile der Verwendung eines arteriovenösen Zugangs für die Hämodialyse beginnen bis zu 80 % der Patienten die Dialyse mit einem ZVK. Einer der Gründe für niedrige AVF-Raten ist das frühe Fistelversagen (EFF). EFF ist definiert als ein AVF, das sich nie adäquat für die Dialyse entwickelt (Mangel an Reifung) oder das innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Dialyse versagt. Ein angemessenes AVF für die Dialyse gemäß den KDOQI-Richtlinien ist eines, das a) einen Fluss von mehr als 600 ml/min hat, b) einen Durchmesser von 0,6 cm oder mehr hat und c) ungefähr nicht tiefer als 0,6 cm von der Hautoberfläche entfernt ist. Zwischen 23 % und 46 % der neu konstruierten AVF haben Probleme mit einem frühen Versagen, was zu einer düsteren einjährigen Durchgängigkeit von 60-65 % führt.

Um eine Strategie zur Verhinderung von EFF zu entwickeln, muss man die Physiologie der Fistelreifung verstehen. Die Schaffung eines AVF führt aufgrund des erzeugten Druckgradienten zu einer sofortigen Erhöhung des Flusses durch die Vene. Diese Erhöhung des Flusses führt zu einer Erhöhung der Wandscherspannung, die mathematisch durch die Formel 4ηQ/πr3 definiert ist, wobei η die Blutviskosität, Q der Blutfluss und r der Gefäßradius ist. Die Scherspannung ist somit direkt proportional zum Blutfluss, während sie umgekehrt proportional zum Gefäßdurchmesser ist. Nach der Bildung des AVF wird die strömungsvermittelte Erhöhung der Scherspannung durch Gefäßdilatation durch biologische Mediatoren gemildert. Folglich wird die Scherspannung auf das Niveau vor der Anastomose zurückgebracht, was zu einer Gefäßerweiterung führt. Es scheint, dass diese positive Remodellierung der Vene, die zur AVF-Reifung führt, eher von der Erhöhung des Blutflusses als von der Erhöhung des Drucks abhängt. Jede Pathologie, die den Blutfluss durch das neu konstruierte AVF beeinträchtigt, kann somit zu einem Versagen der Reifung führen.

Die zwei wichtigsten Ursachen für EFF, die einer Intervention zugänglich sind, sind Stenosen irgendwo im Kreislauf (bei etwa 80 % der EFF vorhanden) und/oder das Vorhandensein von akzessorischen Venen. Während die Entwicklung einer Stenose pathologisch und das Vorhandensein einer akzessorischen Vene natürlich ist, führt beides zu einer verminderten Durchblutung des AVF-Hauptkreislaufs, was für eine fehlende Reifung verantwortlich sein kann. Das rechtzeitige Ansprechen dieser beiden Entitäten kann zur Rettung vieler AVF führen, die andernfalls aufgegeben worden wären.

Die Entwicklung einer Neo-Intima-Hyperplasie (NIH) ist die Hauptpathologie, die eine Stenose im AVF-Kreislauf verursacht. Es gibt viele Faktoren, von denen angenommen wird, dass sie für die Entwicklung dieser NIH verantwortlich sind. Dazu gehören turbulente Strömungen mit Wandscherspannungsstörungen, urämische endotheliale Dysfunktion, wiederholte Venenpunktionen und einzigartige anatomische Faktoren. Die Pathogenese umfasst die Migration von glatten Muskelzellen und Myofibroblasten von der Media zur Intima, Neoangiogenese von Mikrogefäßen innerhalb der Neointima und hohe Konzentrationen von entzündlichen Blutmarkern.

Seit seiner Einführung hat der endovaskuläre Ansatz eine hohe Rate an technischem Erfolg bei der Behandlung von stenotischen Läsionen im Zusammenhang mit dem arteriovenösen Zugang der Huntington-Krankheit gezeigt. Die perkutane Ballonangioplastie (PBA) gilt als Behandlung der Wahl für diese Läsionen. Trotz guter technischer und sofortiger Erfolge hat PBA schlechte langfristige Ergebnisse mit Rezidivraten von 60-70 % nach 6 Monaten. Einer der Gründe könnte der durch die Angioplastie selbst verursachte Schaden sein, der zu einem Intima-Media-Ruptur führt, der die Ereigniskaskade fördert, die zur weiteren Entwicklung von NIH führt. Kürzlich hat die Verwendung von beschichteten Stents zum Zeitpunkt der Angioplastie bessere Durchgängigkeitsraten nach 6 Monaten gezeigt, aber immer noch nicht optimal. In letzter Zeit wurde die Idee, lokoregionäre pharmakologische Mittel zum Zeitpunkt der Angioplastie zu verabreichen, um das Auftreten von NIH zu verhindern, hauptsächlich in Koronararterien ausführlich untersucht. Dies führte zur Entwicklung von Drug Eluting Stents und Drug Eluting Balloons (DEB). Diese Therapien haben sich in klinischen Studien im Zusammenhang mit koronaren und peripheren arteriellen Erkrankungen als beträchtliche Vorteile erwiesen. Obwohl vielversprechend, sind die Vorteile in Koronar- und peripheren Arterien möglicherweise nicht auf den arteriovenösen Zugang anwendbar, wo die Läsionen meist venös mit unterschiedlichen Eigenschaften sind. Die Rolle dieser kostspieligeren Interventionen muss bei Stenosen im Zusammenhang mit AVF angesprochen werden, bevor eine breite Anwendung empfohlen werden kann. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten, nicht verblindeten Studie mit 40 Patienten zeigten Kostanos et al. bessere 6-Monats-Offenheitsraten (70 % gegenüber 25 %) mit DEB-Angioplastie im Vergleich zu Standard-PBA. Die Studie ist nicht verblindet und umfasste sowohl AVG als auch AVF, wobei die Zielläsion über den gesamten arteriovenösen Zugangskreislauf verteilt war. Patane et al führten kürzlich eine Studie an 26 fehlgeschlagenen radiozephalen AVFs mit Juxta-Anastamose-Stenose durch, definiert als Stenose innerhalb von 3 cm von arteriovenöser Anastamose. In dieser Studie zeigte die DEB-Angioplastie eine 6-monatige primäre Offenheit von 96,1 %, was viel höher ist als die herkömmliche konventionelle Ballon-Angioplastie. Die Forscher zielten auf eine Läsion ab, die eher arteriellen Läsionen ähnelt, bei denen sich DEB als wirksam erwiesen hat, was vernünftiger erscheint, aber es gab keine Kontrollen in der Studie. Aufgrund des Fehlens einer Kontrollgruppe werden solch hohe Offenheitsraten fraglich. Dennoch unterstreicht diese Studie die Bedeutung einer randomisierten Kontrollstudie, die auf eine bestimmte Läsion abzielt. In einer kontrollierten Pilotstudie zu radiozephalischer AVF mit Zuflussstenose zeigten Lai et al. aus Taiwan kurzfristige Durchgängigkeitsvorteile mit DEB-Angioplastie im Vergleich zu Standard-PBA. Da es sich um eine Pilotstudie handelte, umfasste sie nur 20 Patienten und war nicht ausreichend belastbar, um die Frage zu beantworten. Wenn sich diese Ergebnisse tatsächlich als wahr erweisen, kann dies zu einer großen Verbesserung der Durchgängigkeit von AVFs führen. In einer randomisierten Kontrollstudie planen die Forscher, die Wirksamkeit der DEB-Angioplastie im Vergleich zu Standard-PBA bei AVFs mit EFF zu bewerten.