Balón liberador de fármacos para el ensayo de fracaso temprano de la fístula (DEBEFF)

La hemodiálisis (HD) sigue siendo la forma más frecuente de TRR para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). Solo en Estados Unidos hay más de 380.000 pacientes con ESRD en hemodiálisis (HD) y se espera que el número aumente a 500.000 para el año 2020. Datos recientes proporcionados por el Centro Saudita para el Trasplante de Órganos (www.scot.org.sa) muestra que hay poco más de 13000 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en hemodiálisis en el Reino de Arabia Saudita. Se espera que este número aumente a una tasa del 7-8% anual hasta llegar a 18000 para el año 2018. El establecimiento de un acceso vascular viable es crucial y se considera el "salvavidas" para estos pacientes. La pérdida y disfunción del acceso vascular es un contribuyente significativo a la morbilidad en pacientes con ESRD en HD. En los Estados Unidos, menos del 50 % de todos los accesos para hemodiálisis siguen siendo permeables a los 3 años y se calcula que la carga económica de mantener la permeabilidad del acceso vascular supera los mil millones de dólares con una tendencia anual >6 %. Las pautas de la Iniciativa para la calidad de los resultados de la enfermedad renal (KDOQI, por sus siglas en inglés) de la Fundación Nacional del Riñón sugieren que todos los pacientes con ESRD deben iniciar la diálisis con un acceso vascular permanente en funcionamiento con fístulas arteriovenosas (AVF, por sus siglas en inglés) de preferencia a los injertos arteriovenosos (AVG, por sus siglas en inglés). Los catéteres venosos centrales (CVC) son el acceso vascular menos preferido para la HD debido a las complicaciones asociadas a ellos. A pesar de estas recomendaciones y de los claros beneficios del uso del acceso arteriovenoso para la hemodiálisis, hasta el 80% de los pacientes inician la diálisis con un CVC. Una de las razones de las bajas tasas de FAV es el fracaso temprano de la fístula (EFF). La EFF se define como una FAV que nunca se desarrolla adecuadamente para la diálisis (falta de maduración) o que falla dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la diálisis. Una FAV adecuada para diálisis según las directrices KDOQI es aquella que a) tiene un flujo superior a 600 ml/min, b) tiene un diámetro de 0,6 cm o más y c) tiene una profundidad aproximada de 0,6 cm desde la superficie de la piel. Entre el 23 % y el 46 % de las FAV recién construidas tienen problemas con fallas prematuras que dan como resultado una pésima permeabilidad al año del 60 al 65 %.

Para diseñar una estrategia para prevenir la EFF, es necesario comprender la fisiología de la maduración de la fístula. La creación de una FAV conduce a un aumento inmediato del flujo a través de la vena debido al gradiente de presión creado. Este aumento del flujo conduce a un aumento de la tensión de cizallamiento de la pared, que se define matemáticamente mediante la fórmula 4ηQ/πr3, donde η es la viscosidad de la sangre, Q es el flujo sanguíneo y r es el radio del vaso. El esfuerzo cortante, por lo tanto, es directamente proporcional al flujo sanguíneo, mientras que es inversamente proporcional al diámetro del vaso. Después de la creación de la FAV, el aumento de la tensión de cizallamiento mediado por el flujo se mitiga mediante la dilatación de los vasos a través de mediadores biológicos. En consecuencia, la tensión de cizallamiento vuelve a los niveles anteriores a la anastomosis, lo que conduce a la dilatación del vaso. Parece que esta remodelación positiva de la vena que conduce a la maduración de la FAV depende del aumento del flujo sanguíneo más que del aumento de la presión. Cualquier patología que afecte el flujo sanguíneo a través de la FAV recién construida puede, por lo tanto, provocar una falla en la maduración.

Las dos causas más importantes de EFF susceptibles de intervención son la estenosis en cualquier parte del circuito (presente en alrededor del 80% de las EFF) y/o la presencia de venas accesorias. Si bien el desarrollo de estenosis es patológico y la presencia de venas accesorias es natural, ambos conducen a una disminución del flujo sanguíneo a través del circuito AVF principal, lo que puede ser responsable de la falta de maduración. Abordar estas dos entidades de manera oportuna puede llevar al rescate de muchas FAV, que de otro modo se habrían abandonado.

El desarrollo de hiperplasia neointimal (NIH) es la principal patología causante de estenosis en el circuito de la FAV. Hay muchos factores que se cree que son responsables del desarrollo de este NIH. Estos incluyen flujo turbulento con alteraciones de la tensión de cizallamiento de la pared, disfunción endotelial urémica, venopunciones repetidas y factores anatómicos únicos. La patogenia incluye la migración de células musculares lisas y miofibroblastos de la media a la íntima, neoangiogénesis de microvasos dentro de la neoíntima y niveles elevados de marcadores sanguíneos inflamatorios.

Desde su introducción, el abordaje endovascular ha mostrado una alta tasa de éxito técnico en el tratamiento de las lesiones estenóticas relacionadas con el acceso arteriovenoso de la HD. La angioplastia percutánea con balón (PBA) se considera el tratamiento de elección para estas lesiones. A pesar del buen éxito técnico e inmediato, PBA tiene malos resultados a largo plazo con tasas de recurrencia del 60-70% a los 6 meses. Una de las razones podría ser el daño causado por la angioplastia misma que conduce a la ruptura íntima-media que promueve la cascada de eventos que conducen a un mayor desarrollo de NIH. Recientemente, el uso de stents recubiertos en el momento de la angioplastia ha mostrado mejores tasas de permeabilidad a los 6 meses, pero aún no son óptimas. Últimamente, la idea de administrar agentes farmacológicos locorregionales en el momento de la angioplastia para evitar que ocurra NIH se ha estudiado ampliamente, principalmente en las arterias coronarias. Esto condujo al desarrollo de stents liberadores de fármacos y balones liberadores de fármacos (DEB). Estas terapias han demostrado una ventaja considerable en los ensayos clínicos relacionados con la enfermedad arterial coronaria y periférica. Aunque prometedoras, las ventajas en las arterias coronarias y periféricas pueden no ser aplicables al acceso arteriovenoso donde las lesiones son en su mayoría venosas con diferentes características. El papel de estas intervenciones más costosas debe abordarse en la estenosis relacionada con la FAV, antes de poder recomendar un uso generalizado. En un estudio aleatorizado no ciego reciente en el que participaron 40 pacientes, Kostanos et al. mostraron mejores tasas de permeabilidad a los 6 meses (70 % frente a 25 %) con angioplastia DEB en comparación con PBA estándar. El estudio no es ciego e involucró tanto AVG como AVF con lesión diana diseminada por todo el circuito de acceso arteriovenoso. Patane et al realizaron recientemente un estudio sobre 26 FAV radiocefálicas fallidas con estenosis de yuxtaanastomosis, definida como estenosis dentro de los 3 cm de la anastomosis arteriovenosa. En este estudio, la angioplastia DEB mostró una permeabilidad primaria a los 6 meses del 96,1%, que es mucho más alta que la angioplastia con balón convencional histórica. Los investigadores se dirigieron a una lesión que se parece más a las lesiones arteriales en las que DEB ha demostrado ser eficaz, lo que parece más razonable, pero no hubo controles en el estudio. Debido a la falta de un grupo de control, estas altas tasas de permeabilidad se vuelven cuestionables. No obstante, este estudio destaca la importancia de realizar un ensayo de control aleatorio dirigido a una lesión específica. En un estudio piloto controlado de FAV radiocefálica con estenosis del flujo de entrada, Lai et al. de Taiwán demostraron beneficios de permeabilidad a corto plazo con angioplastia DEB en comparación con PBA estándar. Al tratarse de un estudio piloto, solo participaron 20 pacientes y no tuvo el poder estadístico adecuado para responder la pregunta. Si se demuestra que estos resultados son ciertos, esto puede conducir a una gran mejora en la permeabilidad de las FAV. En un ensayo de control aleatorio, los investigadores planean evaluar la eficacia de la angioplastia DEB en comparación con PBA estándar en FAV con EFF.