Balon uwalniający lek do próby niepowodzenia wczesnej przetoki (DEBEFF)

Hemodializa (HD) pozostaje najbardziej rozpowszechnioną formą RRT u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Tylko w Stanach Zjednoczonych jest ponad 380 000 pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie (HD), a liczba ta ma wzrosnąć do 500 000 do roku 2020. Najnowsze dane dostarczone przez Saudi Centre for Organ Transplantation (www.scot.org.sa) pokazuje, że w Królestwie Arabii Saudyjskiej jest nieco ponad 13 000 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie. Oczekuje się, że liczba ta będzie rosła w tempie 7-8% rocznie, osiągając 18000 do roku 2018. Ustanowienie realnego dostępu naczyniowego ma kluczowe znaczenie i jest uważane za „linię życia” dla takich pacjentów. Utrata i dysfunkcja dostępu naczyniowego jest istotnym czynnikiem przyczyniającym się do zachorowalności u pacjentów HD ze schyłkową niewydolnością nerek. W Stanach Zjednoczonych <50% wszystkich dostępów do hemodializy pozostaje drożnych przez 3 lata, a obciążenie ekonomiczne związane z utrzymaniem drożności dostępu naczyniowego szacuje się na ponad 1 miliard dolarów z tendencją roczną >6%. Wytyczne National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) sugerują, że wszyscy pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek powinni rozpoczynać dializy z funkcjonującym stałym dostępem naczyniowym z przetokami tętniczo-żylnymi (AVF) preferowanymi w porównaniu z przeszczepami tętniczo-żylnymi (AVG). Cewniki do żył centralnych (CVC) są najmniej preferowanym sposobem dostępu naczyniowego w HD ze względu na związane z nimi powikłania. Pomimo tych zaleceń i wyraźnych korzyści wynikających z zastosowania dostępu tętniczo-żylnego do hemodializy, nawet 80% pacjentów rozpoczyna dializy od CVC. Jedną z przyczyn niskich wskaźników AVF jest wczesna niewydolność przetoki (EFF). EFF definiuje się jako AVF, który nigdy nie rozwija się odpowiednio do dializy (brak dojrzewania) lub który zawodzi w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia dializy. Odpowiedni AVF do dializy zgodnie z wytycznymi KDOQI to taki, który a) ma przepływ większy niż 600 ml/min, b) ma średnicę 0,6 cm lub większą oraz c) znajduje się w przybliżeniu nie głębiej niż 0,6 cm od powierzchni skóry. Między 23% -46% nowo skonstruowanych AVF ma problemy z wczesną awarią, co skutkuje fatalną roczną drożnością na poziomie 60-65%.

Aby opracować strategię zapobiegania EFF, należy zrozumieć fizjologię dojrzewania przetoki. Utworzenie AVF prowadzi do natychmiastowego zwiększenia przepływu przez żyłę z powodu utworzonego gradientu ciśnienia. Ten wzrost przepływu prowadzi do zwiększenia naprężenia ścinającego ścianki, które jest określone matematycznie wzorem 4ηQ/πr3, gdzie η to lepkość krwi, Q to przepływ krwi, a r to promień naczynia. Naprężenie ścinające jest zatem wprost proporcjonalne do przepływu krwi, a odwrotnie proporcjonalne do średnicy naczynia. Po utworzeniu AVF wzrost naprężenia ścinającego, w którym pośredniczy przepływ, jest łagodzony przez rozszerzenie naczyń przez mediatory biologiczne. W konsekwencji naprężenie ścinające zostaje przywrócone do poziomu sprzed zespolenia, co prowadzi do rozszerzenia naczynia. Wydaje się, że ta pozytywna przebudowa żyły prowadząca do dojrzewania AVF jest zależna raczej od wzrostu przepływu krwi niż wzrostu ciśnienia. Każda patologia wpływająca na przepływ krwi przez nowo skonstruowany AVF może zatem prowadzić do niedojrzałości.

Dwie najważniejsze przyczyny EFF podatne na interwencję to zwężenie w dowolnym miejscu obwodu (obecne w około 80% EFF) i/lub obecność żył dodatkowych. Podczas gdy rozwój zwężenia jest patologiczny, a obecność żył dodatkowych jest naturalna, oba prowadzą do zmniejszenia przepływu krwi przez główny obwód AVF, co może być odpowiedzialne za niedojrzałość. Zajęcie się tymi dwoma podmiotami w odpowiednim czasie może doprowadzić do uratowania wielu AVF, które w przeciwnym razie zostałyby porzucone.

Rozwój neointimal hyperplasia (NIH) jest główną patologią powodującą zwężenie w obwodzie AVF. Uważa się, że za rozwój tego NIH odpowiada wiele czynników. Należą do nich turbulentny przepływ z zaburzeniami naprężeń ścinających ściany, mocznicowa dysfunkcja śródbłonka, powtarzające się nakłucia żyły i unikalne czynniki anatomiczne. Patogeneza obejmuje migrację komórek mięśni gładkich i miofibroblastów z błony środkowej do błony wewnętrznej, neoangiogenezę mikronaczyń wewnątrz nowej błony wewnętrznej i wysoki poziom markerów stanu zapalnego we krwi.

Od momentu wprowadzenia dostępu wewnątrznaczyniowego wykazano wysoki wskaźnik sukcesu technicznego w leczeniu zmian zwężających związanych z dostępem tętniczo-żylnym HD. Przezskórna angioplastyka balonowa (PBA) jest uważana za leczenie z wyboru w przypadku tych zmian. Pomimo dobrego technicznego i natychmiastowego sukcesu PBA ma słabe długoterminowe wyniki z odsetkiem nawrotów wynoszącym 60-70% po 6 miesiącach. Jedną z przyczyn mogą być uszkodzenia spowodowane przez samą angioplastykę prowadzące do pęknięcia błony wewnętrznej i środkowej, co sprzyja kaskadzie zdarzeń prowadzących do dalszego rozwoju PZH. Ostatnio stosowanie stentów powlekanych w czasie angioplastyki wykazało lepsze wskaźniki drożności po 6 miesiącach, ale nadal nie jest optymalne. Ostatnio szeroko badano pomysł podawania miejscowo-regionalnych środków farmakologicznych w czasie angioplastyki, aby zapobiec występowaniu NIH, głównie w tętnicach wieńcowych. Doprowadziło to do opracowania stentów uwalniających lek i balonów uwalniających lek (DEB). Terapie te wykazały znaczną przewagę w badaniach klinicznych związanych z chorobą wieńcową i chorobą tętnic obwodowych. Chociaż obiecujące, ale zalety w tętnicach wieńcowych i obwodowych mogą nie mieć zastosowania do dostępu tętniczo-żylnego, gdzie zmiany są głównie żylne i mają inną charakterystykę. Rola tych bardziej kosztownych interwencji musi zostać uwzględniona w zwężeniu związanym z AVF, zanim będzie można zalecić ich szerokie zastosowanie. W niedawnym randomizowanym, niezaślepionym badaniu z udziałem 40 pacjentów Kostanos i wsp. wykazali lepsze wskaźniki drożności po 6 miesiącach (70% vs 25%) po angioplastyce DEB w porównaniu ze standardową PBA. Badanie nie jest zaślepione i obejmowało zarówno AVG, jak i AVF z docelowymi zmianami chorobowymi rozsianymi po całym obwodzie dostępu tętniczo-żylnego. Patane i wsp. niedawno przeprowadzili badanie 26 nieudanych radiocefalicznych AVF ze zwężeniem przy zespoleniu, zdefiniowanym jako zwężenie w obrębie 3 cm od zespolenia tętniczo-żylnego. W tym badaniu angioplastyka DEB wykazała 6-miesięczną pierwotną drożność wynoszącą 96,1%, czyli znacznie więcej niż historyczna konwencjonalna angioplastyka balonowa. Badacze skupili się na zmianie, która bardziej przypomina zmiany tętnicze, w przypadku których wykazano skuteczność DEB, co wydaje się bardziej rozsądne, ale w badaniu nie było kontroli. Ze względu na brak grupy kontrolnej tak wysokie wskaźniki drożności stają się wątpliwe. Niemniej jednak badanie to podkreśla znaczenie przeprowadzenia randomizowanej próby kontrolnej ukierunkowanej na określoną zmianę chorobową. W kontrolowanym badaniu pilotażowym radio-cefalicznego AVF ze zwężeniem dopływu Lai i wsp. z Tajwanu wykazali krótkoterminowe korzyści w zakresie drożności przy angioplastyce DEB w porównaniu ze standardową PBA. To badanie pilotażowe obejmowało tylko 20 pacjentów i nie miało wystarczającej mocy, aby odpowiedzieć na to pytanie. Jeśli te wyniki rzeczywiście okażą się prawdziwe, może to prowadzić do znacznej poprawy drożności AVF. W randomizowanym badaniu kontrolnym naukowcy planują ocenić skuteczność angioplastyki DEB w porównaniu ze standardową PBA w AVF z EFF.