Pallone a rilascio di farmaco per la prova di fallimento della fistola precoce (DEBEFF)

L'emodialisi (HD) rimane la forma più diffusa di RRT per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Solo negli Stati Uniti ci sono più di 380.000 pazienti con ESRD in emodialisi (HD) e si prevede che il numero aumenterà a 500.000 entro il 2020. Dati recenti forniti dal Saudi Center for Organ Transplantation (www.scot.org.sa) mostra che ci sono poco più di 13000 pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi nel Regno dell'Arabia Saudita. Si prevede che questo numero aumenterà a un tasso del 7-8% annuo raggiungendo 18000 entro il 2018. Stabilire un accesso vascolare praticabile è fondamentale ed è considerato l'"ancora di salvezza" per tali pazienti. La perdita e la disfunzione dell'accesso vascolare contribuiscono in modo significativo alla morbilità nei pazienti con ESRD in HD. Negli Stati Uniti meno del 50% di tutti gli accessi in emodialisi rimane pervio a 3 anni con l'onere economico di mantenere la pervietà dell'accesso vascolare calcolato che supera il miliardo di dollari con una tendenza annuale >6%. Le linee guida della Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) della National Kidney Foundation suggeriscono che tutti i pazienti con ESRD dovrebbero iniziare la dialisi con un accesso vascolare permanente funzionante con fistole arterovenose (AVF) preferite rispetto agli innesti arterovenosi (AVG). I cateteri venosi centrali (CVC) sono l'accesso vascolare meno preferito per HD a causa delle complicanze ad essi associate. Nonostante queste raccomandazioni e gli evidenti vantaggi dell'utilizzo dell'accesso arterovenoso per l'emodialisi, fino all'80% dei pazienti inizia la dialisi con un CVC. Uno dei motivi dei bassi tassi di AVF è il fallimento precoce della fistola (EFF). La EFF è definita come una FAV che non si sviluppa mai adeguatamente per la dialisi (mancata maturazione) o che fallisce entro 3 mesi dall'inizio della dialisi. Una FAV adeguata per la dialisi secondo le linee guida KDOQI è quella che a) ha un flusso superiore a 600 ml/min, b) ha un diametro di 0,6 cm o superiore e c) è approssimativamente non più profonda di 0,6 cm dalla superficie della pelle. Tra il 23% e il 46% di AVF di nuova costruzione ha problemi con un fallimento precoce che si traduce in una triste pervietà di un anno del 60-65%.

Per elaborare una strategia per prevenire l'EFF, è necessario comprendere la fisiologia della maturazione della fistola. La creazione di una FAV porta ad un immediato aumento del flusso attraverso la vena a causa del gradiente di pressione creato. Questo aumento del flusso porta ad aumentare lo sforzo di taglio della parete che è definito matematicamente dalla formula 4ηQ/πr3, dove η è la viscosità del sangue, Q è il flusso sanguigno e r è il raggio del vaso. Lo sforzo di taglio è quindi direttamente proporzionale al flusso sanguigno mentre è inversamente proporzionale al diametro del vaso. Dopo la creazione dell'AVF, l'aumento dello stress di taglio mediato dal flusso è mitigato dalla dilatazione del vaso attraverso mediatori biologici. Di conseguenza lo shear stress viene riportato ai livelli pre-anastomosi portando alla dilatazione del vaso. Sembra che questo rimodellamento positivo della vena che porta alla maturazione della FAV dipenda dall'aumento del flusso sanguigno piuttosto che dall'aumento della pressione. Qualsiasi patologia che colpisce il flusso sanguigno attraverso la FAV di nuova costruzione può quindi portare alla mancata maturazione.

Le due cause più importanti di EFF suscettibili di intervento sono la stenosi in qualsiasi punto del circuito (presente in circa l'80% di EFF) e/o la presenza di vene accessorie. Sebbene lo sviluppo della stenosi sia patologico e la presenza di vene accessorie sia naturale, entrambi portano a una diminuzione del flusso sanguigno attraverso il circuito AVF principale, che può essere responsabile della mancata maturazione. Affrontare queste due entità in modo tempestivo può portare al salvataggio di molti AVF, che altrimenti sarebbero stati abbandonati.

Lo sviluppo dell'iperplasia neo-intimale (NIH) è la principale patologia che causa stenosi nel circuito AVF. Ci sono molti fattori ritenuti responsabili dello sviluppo di questo NIH. Questi includono flusso turbolento con disturbi da stress di taglio della parete, disfunzione endoteliale uremica, punture venose ripetute e fattori anatomici unici. La patogenesi include la migrazione delle cellule muscolari lisce e dei miofibroblasti dalla media all'intima, la neoangiogenesi dei microvasi all'interno della neointima e alti livelli di marcatori ematici infiammatori.

Fin dalla sua introduzione, l'approccio endovascolare ha mostrato un alto tasso di successo tecnico nel trattamento delle lesioni stenotiche correlate all'accesso artero-venoso HD. L'angioplastica percutanea con palloncino (PBA) è considerata il trattamento di scelta per queste lesioni. Nonostante il buon successo tecnico e immediato, la PBA ha scarsi risultati a lungo termine con tassi di recidiva del 60-70% a 6 mesi. Uno dei motivi potrebbe essere il danno causato dall'angioplastica stessa che porta alla rottura intima-media promuovendo la cascata di eventi che portano all'ulteriore sviluppo di NIH. Recentemente l'utilizzo di stent coperti al momento dell'angioplastica ha mostrato tassi di pervietà migliori a 6 mesi ma ancora non ottimali. Ultimamente l'idea di fornire agenti farmacologici loco-regionali al momento dell'angioplastica per prevenire l'NIH è stata ampiamente studiata soprattutto nelle arterie coronarie. Ciò ha portato allo sviluppo di stent a rilascio di farmaco e palloncini a rilascio di farmaco (DEB). Queste terapie hanno mostrato un notevole vantaggio negli studi clinici relativi alla malattia coronarica e arteriosa periferica. Sebbene promettenti, ma i vantaggi nelle arterie coronarie e periferiche potrebbero non essere applicabili all'accesso artero-venoso in cui le lesioni sono per lo più venose con caratteristiche diverse. Il ruolo di questi interventi più costosi deve essere affrontato nella stenosi correlata alla FAV, prima che possa essere raccomandato un uso diffuso. In un recente studio randomizzato non in cieco che ha coinvolto 40 pazienti, Kostanos et al. hanno mostrato migliori tassi di pervietà a 6 mesi (70% vs 25%) con l'angioplastica DEB rispetto alla PBA standard. Lo studio non è in cieco e ha coinvolto sia AVG che AVF con lesione target diffusa in tutto il circuito di accesso artero-venoso. Patane et al. hanno recentemente condotto uno studio su 26 AVF radiocefalici falliti con stenosi iuxta-anastamotica, definita come stenosi entro 3 cm dall'anastomosi artero-venosa. In questo studio l'angioplastica DEB ha mostrato una pervietà primaria a 6 mesi del 96,1%, che è molto più alta dell'angioplastica con palloncino convenzionale storica. I ricercatori hanno preso di mira una lesione che assomiglia più da vicino a lesioni arteriose in cui il DEB ha dimostrato di essere efficace, il che sembra più ragionevole ma non c'erano controlli nello studio. A causa della mancanza di un gruppo di controllo tassi di pervietà così elevati diventano discutibili. Tuttavia questo studio evidenzia l'importanza di eseguire uno studio di controllo randomizzato mirato a una lesione specifica. In uno studio pilota controllato sulla FAV radiocefalica con stenosi da afflusso, Lai et al di Taiwan hanno mostrato vantaggi di pervietà a breve termine con l'angioplastica DEB rispetto alla PBA standard. Trattandosi di uno studio pilota, aveva solo 20 pazienti e non era adeguatamente alimentato per rispondere alla domanda. Se questi risultati si dimostrano effettivamente veritieri, ciò può portare a un notevole miglioramento della pervietà delle FAV. In uno studio di controllo randomizzato i ricercatori stanno pianificando di valutare l'efficacia dell'angioplastica DEB rispetto alla PBA standard nelle FAV con EFF.