Impact van de duur van antibiotica op klinische gebeurtenissen bij patiënten met Pseudomonas Aeruginosa Ventilator-geassocieerde pneumonie (iDIAPASON) (iDIAPASON)

Ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit op de IC, goed voor 25% van de infecties op intensive care-afdelingen (Réseau RAISIN 2012). Van 1975 tot 2003 is de incidentie van in het ziekenhuis opgelopen pneumonie veroorzaakt door Pseudomonas aeruginosa (PA) bijna verdubbeld, van 9,6% naar 18,1%. In een grootschalig nationaal onderzoek in de VS was PA de meest geïsoleerde gramnegatieve aërobe bacterie op IC's (23%) en ook de meest voorkomende bacterie geïsoleerd uit de luchtwegen (31,6%).

PA-VAP wordt geassocieerd met een hoge mortaliteit, variërend van 40% tot 69%, en met hoge recidiefpercentages ondanks adequate antimicrobiële therapie. In een groot gerandomiseerd onderzoek naar de optimale duur van antibiotische therapie bij totale VAP's, varieerde het recidiefpercentage onder de subgroep van niet-fermenterende Gram-negatieve bacillen (NF-GNB) gedocumenteerde VAP tussen 19,0% en 32,8%, volgens de randomisatie-arm . Tot slot, een recent gepubliceerd cohort van ongeveer 393 PA-VAP bij 314 patiënten, de samengestelde criteria faalbehandeling (overlijden en recidief) kwamen voor in 112 gevallen (28,5%).

Hypothese Een antibiotherapie van korte duur (8 dagen) vs. antibiotherapie van lange duur (15 dagen) bij de behandeling van Pseudomonas aeruginosa Ventilator-Associated Pneumonia (PA-VAP) is veilig en wordt niet geassocieerd met een verhoogde mortaliteit of recidiefpercentage van PA-VAP.

De demonstratie van deze hypothese zou kunnen leiden tot een vermindering van de blootstelling aan antibiotica tijdens de ziekenhuisopname op de Intensive Care (ICU) en op zijn beurt de verwerving en verspreiding van multiresistente pathogenen (MDR) verminderen.

Doelstellingen

1. Primaire doelstelling Het beoordelen van de non-inferioriteit van een korte antibioticakuur (8 dagen) vs. langdurige antibioticatherapie (15 dagen) bij Pseudomonas aeruginosa ventilator-geassocieerde pneumonie (PA-VAP) op morbimortaliteit na 90 dagen.
2. Secundaire doelstellingen

Ter vergelijking tussen korte en lange duur van antibiotica op:

• overlijden op de IC
• morbiditeit op de IC (mechanische beademing, opnameduur)
• blootstelling en acquisitie van MDR tijdens ziekenhuisopname
• aantal en soorten extrapulmonale infecties

Plan voor het onderzoek

1. Beknopte omschrijving van de primaire en secundaire beoordelingscriteria

   - Primair beoordelingscriterium: een samengesteld eindpunt dat dag-90 mortaliteit combineert met PA-VAP recidiefpercentage tijdens ziekenhuisopname op de ICU (binnen 90 dagen).

   Het recidief zal a posteriori worden bepaald door 3 onafhankelijke experts met vooraf gedefinieerde criteria: klinisch vermoeden van VAP (≥ twee criteria waaronder: koorts > 38,5°C, leukocytose > 10 giga/l of leukopenie < 4 giga/l, purulente tracheobronchiale secreties en een nieuwe of aanhoudend infiltraat op thoraxfoto). geassocieerd met een positieve kwantitatieve kweek van een respiratoir monster (bronchoalveolaire lavagevloeistof (significante drempel ≥104 kolonievormende eenheden/ml) of verstopte telescopische katheter (significante drempel ≥103 kolonievormende eenheden/ml) of kwantitatieve endotracheale aspiraat distale longsecretiemonsters (significante drempel ≥106 kolonievormende eenheden/ml)).

   • Secundaire beoordelingscriteria:

     1. D30 en D90 sterftecijfer (%)

     2. Morbiditeit door:

        Duur mechanische beademing (dagen) Duur ziekenhuisopname op IC (dagen)

     3. Blootstelling aan antibiotica tijdens de ziekenhuisopname op de IC (dagen)
     4. Aantal en soorten extrapulmonale infecties tijdens de ziekenhuisopname op de IC (n)
     5. Acquisitie van MDR tijdens de ziekenhuisopname op de IC (uitstrijkje van rectum en voorste neusgaten)
2. Beschrijving van de onderzoeksmethodiek

Gerandomiseerde, open-label non-inferioriteitsstudie vergeleken met parallelle groepen:

• 8 dagen antibiotische therapie
• 15 dagen antibiotische therapie

Antibioticabehandeling Antibioticabehandeling dient direct na realisatie van de bacteriologische monsterneming te worden gestart, zonder de uitslag af te wachten. De keuze van de initiële antibiotische therapie zal worden overgelaten aan het oordeel van de arts, maar zal voornamelijk gebaseerd zijn op de klinische context, eerdere antibiotische therapie, de aan- of afwezigheid van risicofactoren voor MDR (antibiotica of ziekenhuisopname in de afgelopen 90 dagen, huidige ziekenhuisopname ≥ 5 dagen, MV ≥ 5 dagen, ondersteund in een dialysecentrum of residentie in een verpleeghuis), lokale epidemiologische gegevens, en ten slotte als bekend is dat de patiënt al gekoloniseerd is door een MDR. Onderzoekers zouden sterk worden aangemoedigd om dit initiële regime om te zetten in een smalspectrumtherapie, gebaseerd op kweekresultaten.

Alle antibiotica zouden worden stopgezet, ofwel aan het einde van dag 8 ofwel aan het einde van dag 15, volgens de randomisatietoewijzing, behalve degene die werden voorgeschreven voor een gedocumenteerde terugkeer van een longinfectie vóór die dag.

Op elke IC wordt een algoritme voor het initieel voorschrijven van antibiotica opgesteld, het algoritme wordt waar nodig aangepast aan veranderingen in de lokale ecologie.

Aantal deelnemende centra 42 Franse Intensive Care Units (ICU's)