Pembrolizumab en doxorubicinehydrochloride of anti-oestrogeentherapie bij de behandeling van patiënten met triple-negatieve of hormoonreceptor-positieve gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten met 1) stadium IV gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (triple-negatief wordt gedefinieerd als de status van de oestrogeenreceptor [ER] en de progesteronreceptor [PgR] is < 1% van de tumorcelkernen zijn immuunreactief voor ER of PgR, en de HER2-status is fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] negatief of immunohistochemie [IHC] 0 of 1+), of 2) stadium IV HR+ HER2- (HR+) borstkanker (gedefinieerd als ER of PgR > 1% van de tumorcelkernen is immuunreactief voor ER of PgR en HER2-status is FISH-negatief of IHC - of 1+)
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1
• Bereid zijn om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie; nieuw verkregen gedefinieerd als een monster verkregen tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1; proefpersonen voor wie nieuw verkregen monsters niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of onderwerp van veiligheidsoverwegingen) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de sponsor
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dl of >= 5,6 mmol/l zonder transfusie of erytropoëtine (EPO) afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring >= 60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]); creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard
• Linkerventrikelejectiefractie door multigated acquisitie scan (MUGA) of echocardiogram >= 55% voor patiënten met triple negatieve borstkanker; >= bovengrens van institutioneel normaal voor patiënt met HR+ borstkanker
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN OF =< 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Albumine >= 2,5 mg/dL
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij proefpersoon anticoagulantia krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

• Reproductieve status voor cohort 2: HR+ stadium IV borstkanker na de menopauze; postmenopauzaal wordt gedefinieerd door ten minste een van de volgende criteria:

  • Eerdere bilaterale ovariëctomie OF amenorroe gedurende >= 12 maanden (indien =< 55 jaar oud en eerdere chemotherapie of medische ovariële ablatieve therapie of ovariële bestraling voor ablatie ontvangen in de afgelopen 5 jaar en/of tamoxifen of een aromataseremmer (AI) binnen het afgelopen jaar, dan moeten follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiol zich in het postmenopauzale bereik bevinden en binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie zijn verkregen) OF
  • Eerdere hysterectomie waarbij een of beide eierstokken op hun plaats zijn gelaten (of eerdere hysterectomie waarbij documentatie van bilaterale ovariëctomie niet beschikbaar is EN FSH-waarden die overeenkomen met de institutionele normale waarden voor de postmenopauzale toestand; FSH-waarden moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie worden verkregen
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; personen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie
• Proefpersonen die momenteel een bisfosfonaat of denosumab gebruiken, komen in aanmerking voor studietherapie

Uitsluitingscriteria:

• Cohort 1: heeft triple-negatieve borstkanker, komt in aanmerking voor deelname aan cohort 1 en heeft eerder anthracyclinetherapie gekregen
• Cohort 2: heeft eerder een behandeling met een aromataseremmer gekregen en wordt geacht resistent te zijn tegen alle drie (anastrozol, letrozol, exemestaan) goedgekeurde AI's; weerstand wordt gedefinieerd als progressie binnen 12 maanden of tijdens een KI
• Patiënt is premenopauzaal (medische onderdrukking van de eierstokken is toegestaan); momenteel deelneemt en studietherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en studietherapie heeft gekregen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Suboptimale hartfunctie zoals gedefinieerd door verminderde linkerventrikelejectiefractie < 55% voor cohort 1 en < 50% voor cohort 2
• Eerdere pembrolizumab
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel; Opmerking: proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek; Opmerking: als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die in de afgelopen 5 jaar is gevorderd of actieve behandeling vereiste; uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt; deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van actieve pneumonitis die behandeling met steroïden vereist of voorgeschiedenis van/actieve interstitiële longziekte
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1, anti-programmed death-ligand (PD-L)1 of anti-PD-L2-middel
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis
• Heeft een levend vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie; Let op: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan