Pembrolizumab a doxorubicin hydrochlorid nebo antiestrogenová terapie při léčbě pacientů s metastatickým karcinomem prsu s triple-negativním nebo pozitivním hormonálním receptorem

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky s 1) metastatickým triple negativním karcinomem prsu stadia IV (triple negativní je definován jako stav estrogenového receptoru [ER] a progesteronového receptoru [PgR] < 1 % jader nádorových buněk jsou imunoreaktivní pro ER nebo PgR a status HER2 je fluorescenční v situ hybridizace [FISH] negativní nebo imunohistochemie [IHC] 0 nebo 1+), nebo 2) stadium IV HR+ HER2- (HR+) karcinom prsu (definovaný jako ER nebo PgR > 1 % jader nádorových buněk je imunoreaktivních pro ER nebo PgR a HER2 statis je FISH negativní nebo IHC - nebo 1+)
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1
• Buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze; nově získaný jako vzorek získaný do 6 týdnů (42 dnů) před zahájením léčby v den 1; subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo obava o bezpečnost předmětu) může odevzdat archivovaný vzorek pouze se souhlasem zadavatele
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]); clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Ejekční frakce levé komory podle multigovaného akvizičního skenu (MUGA) nebo echokardiogramu >= 55 % u pacientek s trojnásobně negativním karcinomem prsu; >= horní hranice ústavní normy pro pacientku s HR+ karcinomem prsu
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN NEBO =< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Albumin >= 2,5 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Reprodukční stav pro kohortu 2: HR+ stadium IV postmenopauzální karcinom prsu; postmenopauzální období je definováno alespoň jedním z následujících kritérií:

  • Předchozí bilaterální ooforektomie NEBO amenorea po dobu >= 12 měsíců (pokud =< 55 let a předchozí chemoterapie nebo lékařská ovariální ablační terapie nebo podstoupili ozařování vaječníků za účelem ablace v posledních 5 letech a/nebo tamoxifen nebo inhibitor aromatázy (AI) během v posledním roce, pak folikuly stimulující hormon (FSH) a estradiol musí být v postmenopauzálním rozmezí a musí být získány do 28 dnů před registrací) NEBO
  • Předchozí hysterektomie s ponecháním jednoho nebo obou vaječníků na místě (nebo předchozí hysterektomie, při které není k dispozici dokumentace bilaterální ooforektomie A hodnoty FSH v souladu s normálními hodnotami instituce pro postmenopauzální stav; hladiny FSH musí být získány do 28 dnů před registrací
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie
• Subjekty, které v současné době užívají bisfosfonáty nebo denosumab, jsou způsobilé pro studijní terapii

Kritéria vyloučení:

• Kohorta 1: Má trojnásobně negativní rakovinu prsu, je zvažována účast v kohortě 1 a dříve byla léčena antracykliny
• kohorta 2: již dříve byla léčena inhibitorem aromatázy a je považována za rezistentní vůči všem třem schváleným AI (anastrozol, letrozol, exemestan); rezistence je definována jako progrese během 12 měsíců nebo během léčby AI
• Pacientka je premenopauzální (lékařská ovariální suprese je povolena); se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Suboptimální srdeční funkce definovaná sníženou ejekční frakcí levé komory < 55 % pro kohortu 1 a < 50 % pro kohortu 2
• Předtím pembrolizumab
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou; Poznámka: subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii; Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progredovala nebo vyžadovala aktivní léčbu v posledních 5 letech; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxinem, inzulinem nebo fyziologickou kortikosteroidní substituční léčbou při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má v anamnéze aktivní pneumonitidu vyžadující léčbu steroidy nebo anamnézu/aktivní intersticiální plicní onemocnění
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-programované smrti-ligand (PD-L)1 nebo anti-PD-L2
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má v současnosti pneumonitidu
• obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie; Poznámka: vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny